查看原文
其他

【Cell子刊】新方法!利用基因嵌入鉴定阿尔茨海默病的风险基因

转网 转化医学网 2023-04-13

本文为转化医学网原创,转载请注明出处 

作者:Jevin

导读:大多数疾病-基因关联方法不考虑基因与基因的相互作用,即使这些方法在阿尔茨海默病(AD)等复杂的多基因疾病中起着至关重要的作用。为了发现其相互作用可能有助于病理学的新基因,研究人员引入了GeneEMBED。这种方法比较了通过编码疾病变异与健康受试者在基因相互作用网络邻域中诱导的功能扰动。在两个由5,169个外显子组和969个基因组组成的独立AD队列中,GeneEMBED确定了新的候选者。虽然这些数据显示了AD中的概念证明,但GeneEMBED是一种通用方法,它可以广泛适用于识别与其他复杂疾病的风险机制和治疗相关的基因。

贝勒的研究人员确定PLEC和UTRN是阿尔茨海默症的“新的以及未被怀疑的候选基因”。该研究发布于《Cell Genomics》

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(22)00104-5#secsectitle0010

新算法GeneEMBED

 01 

芝加哥休斯顿贝勒医学院的研究人员开发了一种新的计算方法,利用图表分析来识别基因和复杂的多基因疾病之间的关联。

这种名为GeneEMBED的算法,代表了基于基因嵌入的疾病基因相关性的评估,通过检查阿尔茨海默病测序项目(ADSP)队列,能够识别出143个与已知的阿尔茨海默病标记物“显著相互作用”的基因。研究人员随后在果蝇体内验证了这些基因。

许多GeneEMBED的候选药物都可以用已被批准的化合物进行制作。总的来说,这些结果为AD的治疗发展提供了新的靶点并广泛支持了一种新的、鉴定其他复杂遗传疾病的通用范式

研究人员称对于现有的全基因组关联研究分析工具(基因标记注释多标记分析)来说,GeneEMBED是一种进步,因为新算法能够发现明显不同大小的队列之间的基因重叠

贝勒团队在阿尔茨海默病测序项目的发现和扩展队列中测试了该算法,总计6138人。具体来说,他们的研究着眼于5169个外显子组969个基因组队列中由编码变异引起的功能扰动。采用预定义的分子网络,并用蛋白质编码变体在病例和单独对照中的功能影响对其进行注释。重要的是,该方法在估计基因水平扰动的蛋白质功能时考虑了所有蛋白质编码变体。机器学习在每个网络上执行嵌入,然后找到哪些基因在案例中与对照嵌入的差异最大。值得注意的是,这种方法通过可行地评估成对和更高阶的遗传相互作用对疾病的贡献,并通过典型全基因组研究的病例对照研究设计来解决标准模型的局限性。

基因相互作用

 02

研究人员发现了大约40个晚发性阿尔茨海默症的基因位点,但这只占遗传力的三分之一。虽然对于这种在复杂疾病中可见的“遗传性缺失”问题有很多解释,但一个有说服力的假设是:基因相互作用可能是罪魁祸首。

根据研究人员所说,以前的方法依赖于表达数据或偏向于体细胞突变,因此不太适合种系GWAS。而GeneEMBED算法通过注释具有蛋白质编码变异信息的分子网络来观察基因相互作用的差异扰动模式。

GeneEMBED用于阿尔茨海默病

 03 

虽然GeneEMBED概念用于阿尔茨海默病,但研究人员称他们的计算方法是能够广泛适用于识别与风险机制和其他复杂疾病治疗相关的通用方法。而贝勒大学团队之所以选择阿尔茨海默氏症作为研究对象,因为它是此类疾病的代表,而且随着人口年龄的增长,它的流行率也在增长

研究人员在两个LOAD数据集中进行了测试:阿尔茨海默病测序项目(ADSP)发现队列,包括2,729个受影响的(AD +)个体和2,440个健康(AD−)对照组,以及具有481个AD +和488个AD−个体的扩展队列(NIGADS:NG00067)。为了评估GeneMBED的稳健性,研究人员使用了两种变异影响评分方法,进化作用(EA)和PolyPhen2(PPh2),他们测试了三种不同的分子相互作用网络。

他们发现和扩展队列的候选基因彼此一致,并且与已知的AD基因一致。

候选基因与手动策划的AD相关基因相互作用,并在AD大脑中失调。计算机分析中的功能表明它们参与与AD相关的途径,包括细胞周期和DNA复制。

体内扰动分析证实,GeneEMBED基因是成熟果蝇AD模型中tau和β-淀粉样蛋白诱导表型的修饰因子,它们在小鼠中的调节显示出异常的神经表型,从而支持它们在正常神经元维持和功能中的作用。

局限和展望

 04 

研究人员认为,当没有相互作用或与基因病理相关的基因时,网络数据的整合使GeneEMBED无法产生有用的预测。另一个限制是,他们只测试了有编码突变的软件。因此,扩展GeneEMBED以合并非编码数据可能是未来一个富有成效的方向。此外,研究团队现在正试图将该算法扩展到非编码突变,首先是通过找出如何量化基因组非编码区变异的影响。

研究人员也还没有将这项技术扩展到其他复杂的疾病上。研究者说,未来基因胚胎学的应用并不一定是为了治疗一种疾病,它也可以是人们感兴趣的特征,比如哪些基因调节个体组成的特定的物理或生物化学方面

参考资料:

https://www.genomeweb.com/informatics/baylor-researchers-apply-graph-analysis-identify-novel-alzheimers-gene-candidates?

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

推荐·直播/活动

09月15-16日 09:00-17:30 重庆

首届西南单细胞组学技术应用论坛

扫码免费参加

10月14-16日 09:00-17:30 上海

第四届上海国际癌症大会

扫码参加

11月10-11日 09:00-17:30 上海

第五届现代临床分子诊断研讨会

扫码免费参加

您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存