女性，18岁，主因“脸变圆、向心性肥胖、皮肤变薄3年”入院。

患者于3年前无明显诱因发现脸逐渐变圆、向心性肥胖、皮肤变薄，同时出现全身多处痤疮、毳毛增多，开始未予重视，未予治疗。1年前因为腹痛就诊于当地医院，诊断为双侧输尿管结石，同时测血皮质醇34.50 μg/dI（参考值：5~28 μg/dI）；双肾CT示双侧肾上腺稍增粗，左侧肾上腺外支似见结节样影，考虑腺瘤可能；垂体MRI示未见异常，仍未予治疗。之后患者上述症状逐渐加重，就诊于我院，测8 AM、4 PM血皮质醇分别为636.3 nmoI/L和533.2 nmoI/L，对应血ACTH＜1.11 pomI/L和＜1.11 pmoI/L，糖化血红蛋白5.0%，血钾3.39 mmoI/L。起病以来精神状态良好，体力尚可，食欲、睡眠较好，体重无明显变化，大便正常，夜尿1~2次/夜。

血压152/102 mm Hg，身高150 cm，体重57 kg，体重指数（BMI）25.3。多血质貌、脸圆、向心性肥胖，甲状腺未触及，颈后部和锁骨上窝脂肪垫明显，全身多处痤疮；双肺未闻及干湿啰音，心率（HR）108 次/分，率齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹膨隆，双下腹可见长约5 cm手术瘢痕，全腹无压痛，双下肢无水肿，双足趾甲癣。

入院后监测血压波动在130~150/80~90 mm Hg。化验检查示：血ACTH节律紊乱，血ACTH降低，血皮质醇增高。生化检查示：血钾3.01 mmoI/L，大小剂量地塞米松抑制试验皮质醇均未被抑制（表1）。肾上腺CT示左侧肾上腺体积稍增粗，外侧支似可见5 mm结节影，增强扫描可见强化。右侧肾上腺未见明显异常。双肾可见点状钙化影（图1）。垂体MRI未见明显异常。75 g OGTT试验提示高胰岛素血症，血糖正常。X线胸片、腰椎X线片、腹部超声、甲状腺超声、超声心动图等检查均未见明显异常。妇科超声示右卵巢囊肿良性可能性大，生理性不排除外。经全科讨论，考虑原发性色素沉着性结节性肾上皮质病（PPNAD）可能性大，转泌尿外科于2012年7月23日在全身麻醉下行后腹腔镜下左肾上腺切除术，手术顺利。术后病理示：（左侧）肾上腺组织一块，大小5.7 cm×4 cm×1.3 cm，肾上腺皮质多发结节状增生（图2），切面灰黄灰褐色、质中，皮质带增厚。肾上腺旁见脂肪组织，大小7 cm×5 cm×2 cm。诊断明确为PPNAD。术后转入我科复查0 AM、8 AM、4 PM血清ACTH分别为＜1.11 pmoI/L、＜1.11 pmoI/L、＜1.11 pmoI/L，对应血皮质醇分别为396.28 nmoI/L、375.35 nmoI/L、316.01 nmoI/L，提示血皮质醇仍增多，大、小剂量地塞米松抑制试验血尿皮质醇水平仍不受抑制，提示右侧肾上腺功能亢进，故需再次手术切除另一侧肾上腺。

表1.  ACTH-F节律及大小剂量地塞米松抑制试验

注：ACTH：促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone）；F：皮质醇（cortisol）；UFC：尿游离皮质醇（urinary free cortisol）；LDDST：小剂量地塞米松抑制试验（low dose dexametha sone suppression testing）；HDDST：大量地塞米松抑制试验（high dose dexamethasone suppression testing）。

图2.  肾上腺CT（A：平扫；B：增强）

注：可见患者左侧肾上腺稍增粗，外侧支可见5 mm结节影，增强扫描可见强化。

图3.  术后病理

注：A：HE染色×40；B：HE染色×100

库欣综合征  原发性色素性结节状性肾上腺皮质病

【知识回顾及病例分析】

　　库欣综合征由于皮质醇长期过度分泌引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢紊乱，并可干扰多种其他激素的分泌。其临床表现很广，仅少数体征具有鉴别诊断意义，如新发皮肤紫纹（宽度＞1 cm）、多血质、近端肌无力、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不相称的骨质疏松、儿童生长发育停滞等；而其他一些症状或体征诸如满月脸、肥胖、抑郁、糖尿病、高血压及月经紊乱等在非库欣综合征人群也很常见，其临床表现缺乏特异性。通常，临床上对疑诊患者应首先明确是否为库欣综合征。美国内分泌协会推荐对以下人群进行筛查：①年轻患者出现骨质疏松、高血压等与年龄不相称的临床表现；②具有库欣综合征的临床表现，且进行性加重，特别是有典型症状如肌病、多血质、紫纹（宽度大于1 cm）、瘀斑及皮肤变薄；③体重增加而身高百分位下降，生长停滞的肥胖儿童；④肾上腺意外瘤患者。推荐进行以下试验中的一种作为初步试验筛查：24小时UFC（至少2次）、午夜唾液皮质醇（2次）、午夜1 mg地塞米松抑制试验和小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）。目前尚无高度特异性检查方法，初步检查结果正常基本可排除库欣综合征。对高度怀疑者应同时进行两项试验。确诊手段包括午夜血清皮质醇、皮质醇昼夜节律以及小剂量地塞米松抑制试验联合测肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验，后者在国内受试剂限制，展开不普及。本例患者年轻女性，病程3年，有多血质貌、脸变圆、向心性肥胖、皮肤变薄、皮肤毳毛增多的库欣综合征表现，生化检查示血ACTH、F节律紊乱，午夜血清皮质醇升高，小剂量地塞米松抑制试验皮质醇水平不受抑制，可明确诊断为库欣综合征。

　　确立库欣综合征诊断后，再依据血ACTH水平。大剂量地塞米松抑制试验等检查将其区分为ACTH依赖性库欣综合征和非ACTH依赖性库欣综合征。ACTH依赖性库欣综合征包括异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征、库欣病和异位ACTH综合征；非ACTH依赖性库欣综合征包括肾上腺腺瘤、皮质癌、ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生（ACTH-Independent macronodular adrenal hy-perplasia，AIMAH）、原发性色素性结节状肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPAND）、异位皮质醇瘤等。本例患者ACTH水平低，大剂量地塞米松抑制试验血清皮质醇不受抑制，明确为非ACTH依赖性库欣综合征。在非ACTH库欣综合征的各种亚型中，肾上腺皮脂腺瘤最为常见，肾上腺CT表现为直径2~3 cm、密度均匀、边界清楚的类圆形或椭圆形肿块，增强后呈轻度至中度强化，因自主分泌大量皮质醇，反馈抑制垂体分泌ACTH，故肿块同侧残存肾上腺及对侧肾上腺呈萎缩性改变，表现为肾上腺细小。肾上腺皮质癌CT检查发现时肿瘤多以较大，可呈类圆形、分叶状或不规则形，病变中央可有坏死和出血，以致肿瘤密度不均，常侵犯累及周围组织，伴静脉癌栓形成。AIMAH发病年龄偏晚，多在50~70岁，且男女发病无明显差异，多数患者表现为亚临床状态，以肾上腺意外瘤就诊，肾上腺CT可见双侧肾上体积明显增大，可见多个或耽搁大结节，正常肾上腺组织被扭曲，呈典型“生姜样”改变。PPNAD是非ACTH依赖性库欣综合征的一种少见亚型，好发于青少年，发病年龄高峰在18岁左右，多数病例有家族史，可伴发Carney综合征，肾上腺CT可呈不规则增粗或小结节状，也可基本正常。本例患者发病年龄早，有库欣综合征表现，生化检查明确为非ACTH依赖性库欣综合征，肾上腺CT并未见明显腺瘤、腺癌、大结节样增生等征象，双侧肾上腺体积基本正常，左侧肾上腺可见小结节样改变，肾上腺轮廓不规则，考虑PPNAD可能性大。转泌尿外科行单侧肾上腺切除术，术后病理明确诊断为PPNAD。

　　PPNAD是非ACTH依赖性库欣综合征的一种少见的病因和表现形式，其在库欣综合征中所占比例不超过1%，此病以双侧肾上腺皮质多发性自主分泌的色素沉着结节和结节间皮质组织萎缩为特征。迄今国内外报道例数仍较少，国内报道不足50例，临床上较为少见，加之临床医师对其认识不足，多有误诊、漏诊。以致延误诊治。临床上，PPNAD虽为肾上腺自主分泌的库欣综合征，但症状相对较轻，部分患者呈亚临床状态，骨质疏松是其常见的临床表现。除库欣综合征一般临床表现外，PPNAD尚具有以下特点：①好发于青少年患者，高峰在18岁左右，4岁以内儿童和40岁以上成人病例罕见报道；②大多数病例病程较长，呈隐匿性进展，从起病到确诊需要2~5年，可能与临床上对病人认识不足有关；③病情较轻，起病较隐匿，多数患者在确诊PPNAD之前曾被误诊。典型病例临床表现同皮质醇增多症，不典型病例可仅实验检查提示有高皮质醇血症，非典型表现骨质疏松。肌无力等较为普遍；④最具特征性的表现是部分患者具有明显家族史，有学者报道：约90%的PPNAD与Carney综合征相关，PPNAD可作为Carney综合征的一项重要诊断标准。而在Carney综合征内分泌系统临床表现中，最多见的是PPNAD，可发生于约25%的病例。除PPNAD外，Carney综合征还往往伴面、颈部、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、新房黏液瘤、睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等。本例患者发病年龄较小，有典型库欣表现，未发现Carney综合征的其他表现，在随访过程中应注意观察。

　　PPNAD具有特征性组织形态改变，病理诊断容易，但因临床少见，且影像学表现缺乏特异性，故而术前诊断较难。临床上，应首先明确有无库欣综合征，再确定是否为肾上腺皮质自主分泌，通常依据典型实验室生化检查。对非ACTH依赖性库欣综合征，尤其是青少年且肾上腺CT无明显异常改变的患者，在除外源性库欣综合征之后，PPNAD应被列入鉴别诊断，同时要考虑到伴发Carney综合征的可能。除与引起非ACTH依赖性库欣综合征的肾上腺皮质腺瘤，肾上腺皮质癌鉴别外，还应与AIMAH、异位皮质醇瘤等进行鉴别。

　　治疗上，PPNAD绝大多数是双侧病变，手术切除肾上腺是治疗本病的有效方法，术后应用糖皮质激素替代可避免出现Nelson综合征。文献中报道单侧肾上腺切除治愈率仅为30%，肾上腺次全切除术为60%，而肾上腺全切约为90%。从本例患者也可看出，单侧肾上腺切除术仅可暂时缓解症状，血皮质醇节律较难恢复，ACTH仍受抑制，因而需追加对侧肾上腺全切。因此，如术前诊断明确，应尽量行双侧肾上腺全切、术后激素替代治疗。术后应每半年到1年随访1次，目的在于监测患者术后皮质醇水平变化、激素替代是否合理及发现潜在的其他Carney综合征病变。

　　综上所述，对影像学检查无明显异常改变的非ACTH依赖性库欣综合征患者，尤其是青少年患者，要常规将PPNAD列入鉴别诊断，要警惕同时伴发Carney综合征可能性。双侧肾上腺切除后予激素替代治疗是本病的最佳治疗方法，术后应密切随访。