趁早生？父亲生育晚，子女早发精神分裂症风险更高 | 研究速递

医脉通导读

相比于初次生育较早的男性，初次生育较晚的男性的精神分裂症多基因风险评分倾向于更高。

调整父母自身的精神分裂症遗传风险后，父亲初次生育年龄每增加10岁，子女罹患早发（≤18岁起病）精神分裂症的风险升高29%，提示父亲生育晚本身即可升高子女的患病风险。

母亲的初次生育年龄与其自身的精神分裂症多基因风险评分呈U型曲线，提示过早及过晚生育的女性精神分裂症遗传负荷更重。母亲的初次生育年龄与子女罹患早发精神分裂症的风险无相关性。

台湾地区的一组研究者发现，父亲初次生育年龄大可升高后代罹患早发（≤18岁起病）精神分裂症的风险。关键在于，这一结果在调整父母精神分裂症遗传风险得分后仍然成立，提示上述相关性属于因果关系——父亲生育年龄过大本身即为后代罹患早发精神分裂症的高危因素。

本项研究日前在线发表于权威期刊Biological Psychiatry（影响因子 11.984）。

既往有研究者发现，父亲生育年龄大与子女罹患精神分裂症风险升高相关。然而，这一相关性究竟是真正的因果关系，还是受到其他混杂因素的影响，之前并不清楚。

事实上，父母自己如果属于精神分裂症遗传高危人群，即可能同时导致生育晚及后代精神分裂症风险的升高。因此，评估父母自身的精神分裂症遗传风险，对于探讨这一课题具有重要意义。

近年来，技术层面的进步使得研究者可以从全基因组的高度出发，将单个精神分裂症风险基因的效应进行合并，得到多基因风险评分（PRS），以评估个体的精神分裂症遗传「总」风险。在这一背景下，研究者、台湾大学Wei J. Chen博士等分析了超过1,649名散发精神分裂症患者父母的精神分裂症PRS，并使用logistic回归模型探讨了父母初次生育年龄（AFB）与后代罹患早发精神分裂症的关系。

结果显示：

1. 相比于初次生育早（AFB较小）的男性，初次生育晚（AFB较大）男性的精神分裂症PRS倾向于更高。换言之，父亲自身的遗传风险的确可能构成混杂因素。

2. 调整母亲年龄及子女的性别与年龄后，父亲AFB每增加10岁，子女罹患早发精神分裂症的风险即升高28%（p = .007）。

3. 调整父母的精神分裂症遗传风险后，父亲AFB每增加10岁，子女罹患早发精神分裂症的风险升高29%（p = .04）。

此外，母亲初次生育年龄与其自身的精神分裂症PRS呈U型曲线——过早及过晚生育的女性精神分裂症遗传负荷似乎更重。母亲的初次生育年龄与子女罹患早发精神分裂症的风险无显著相关性。

研究中，早发精神分裂症定义为18岁及之前起病，一般被视为精神分裂症的一种较严重的形式，且遗传学异常的成分更重。此外，研究对象父母总体健康，无明显的精神分裂症家族史，因此被定义为「散发」病例，患病的主要原因可能是基因突变。

作为对本项研究的评论，Biological Psychiatry主编John Krystal博士指出，出现上述现象的一种可能性在于，随着父亲年龄的增加，基因突变也在不断累积中；这种与年龄相关的突变似乎与精神分裂症其他一些高危因素显著不同。未来有必要进一步开展研究，以探讨上述因果关系的神经学机制。

文献索引：Shi-Heng Wang et al, Advanced Paternal Age and Early Onset of Schizophrenia in Sporadic Cases: Not Confounded by Parental Polygenic Risk for Schizophrenia, Biological Psychiatry (2019). DOI: 10.1016/j.biopsych.2019.01.023

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