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文章于 2021年5月22日 被检测为删除。
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经过多次的意见与建议收集，ICH E17“多区域临床试验规划和设计的一般原则”在2019年正式亮相。如今已过去2年，ICH E17在中国发展过程中经历了哪些演变？指导原则是如何实施的？在实施过程中药企可能遇到哪些挑战？在2021 DIA年会上国家药监局药品审评中心化药临床一部审评员王朝云对这些问题进行了解答。 “2007年《药品注册管理办法》（旧规）第44条明确提出了‘国际多中心’的说法，也对国际多中心临床实验在中国开展提出了相关要求。从2012年开始，每年的药品审评报告，我们都会将国际多中心临床实验申报。2015年，我们发布了《国际多中心临床实验指导原则》。2017年之后，我们不再单独把国际多中心临床实验申报作为统计数据，因为我们逐渐将国际多中心临床实验纳入到正常临床实验的阶段，不再将它特殊化。”王朝云为大家讲述了国际多中心临床实验在人们认识中的演变过程。 2019年，国家发布了E17指导原则实施的正式公告，可以说是我国与国际进行接轨。“在接轨的过程当中，我们也是不断追赶的状态。以前对国际多中心的明确要求是需要已经注册，或进入II/III期临床，逐渐演变为允许同步开展临床实验，在到E17落地之后进行全球多区域的临床实验。国内有很多企业在E17指导原则的指导下，成功在全球进行新药申报。国家局发布公告之后，我们将E17的指导原则通过定向征求意见、公开征求意见，进行了修改，对其进行中国本地化”。 王朝云也强调了在E17指导原则实施过程中常遇到的一个问题。 “E17指导原则有一个明确的应用范围，那就是针对新药在全球研发，在设计环节中更多针对的是以确证性临床实验的阶段为目标。其他阶段或者是仿制药可能并不符合E17限定范围，所以要跟大家强调一下”。 此外，王朝云还分别从整体策略、研究设计和执行过程三个环节阐述了E17在中国实施的过程。 在整体策略环节，王朝云将此策略与桥接策略进行了对比。“在E5实施之后，更多跨国企业使用桥接方式来实施新药在中国的注册，国内企业可能更多是基于本土来研发和上市。而E17更强调的是全球策略，需要设计者在分析各区域差异之后，把全球患者作为一个整体去考虑。虽然E17演变自E5，但它和E5确实是截然不同的两种策略。在审评过程当中，我们也看到了很多企业确实是从整体角度出发，在做全球临床实验时，从早期临床实验阶段就希望把中国加入。这方面我们也积极鼓励。可能企业也非常关注早期研究要做到什么程度，我们也有相关指导原则制定的计划，期待在今年或明年会有相关指导原则的发布”。 在研究设计环节，王朝云从审评角度给大家提一些考虑的方向和建议，希望在临床实验设计过程当中，企业需要提前进行预想，有相应的准备，也会对后期结果有一个评估的过程。 在执行环节，王朝云坦言收到的反馈是大家非常关注进度，希望审批能更快一些。但她也表示涉及到中国相关法规制度的问题，确实不在E17框架之下。“企业可以在更早期和研发机构、监管机构进行沟通，这也是一种加快的方式”。 对于E17在中国的实施过程当中遇到的问题，王朝云从临床和统计两个方面进行了阐述。 “在临床方面，我们会从人群、剂量、终点、对照、合并用药这几个维度来考虑设计。 对于新药研发试验，一般情况下我们希望企业可以在全球设计同一方案，不希望看到明显差异，在指导原则2.2.1当中详细介绍了不同区域之间的差异对结果的影响。在人群方面，例如靶点阳性率的高低会对肿瘤药作用有影响；全球在肥胖方面也没有统一的标准，这样的新药在中国实施，可能企业就需要预先考虑这些标准对于试验结果的影响，确定这些人群特征是不是要靶向的目标人群。此外，还有不同国家人种的差异和非药物干预如饮食、文化等在设计试验过程当中也需要考虑。 在剂量方面，企业研发者可能非常关注我们对于早期研究要求的标准，这些可以期待未来早期临床实验的相关指导原则。终点、对照和合并用药。在设计实验过程当中，非常符合临床E8的要求，但在多区域设计过程当中，可能需要先考虑区域间的不同因素，再评估研究设计对结果是否有影响。 对于医疗实践、可用药物、标准治疗用法和用量用法，可能涉及到外因的药物，可能需要咨询各地的专家来判断临床实验的设计是否有可行性及是否符合当地的实践”。 在统计方面，王朝云重点强调了样本量的要求和分配方式。 “有些企业会错误理解我们对样本量大小是固定的要求，但实际上并非如此。我们对于样本量的要求是基于E17指导原则五种样本量的分类方法，推荐在方法一和方法二样本之间进行评估，基于患者人群跟国外人群是否有差异，基于中国患者整体数量来评估样本要求量。有些企业觉得要求的样本量很多，可能是因为加入的阶段偏晚，入组的时间有限，另一方面确实是我们患者人群非常大，虽然试验启动很晚，但速度很快，所以样本量要求也并不是完全不可实施。所以希望企业在E17新药研发策略上尽早考虑中国，尽早跟监管机构进行相应沟通，这也可以为后来样本量的分配，合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个非常好的前提条件”。 “在样本量分配方面，我们比较关注亚洲和非亚洲领域。在亚洲方面，企业要考虑亚洲人群合并后是否有相似的特征，然后再考虑中国的样本量。给大家一个提示，E17在实施过程当中和E系列指导原则有非常密切的关系，除了区域之间的差异之外，其他的都应该遵循E17的指导原则。基于中国的患者人群数，如果在中国发病率和全球没有明显差异，我们会基于样本量提出要求，这并不是一个非常固定的样本量。只要企业提供充足的依据，监管机构可以进行考虑和调整”。 分享接近尾声时，王朝云也透露了一个学习小技巧。“2019年定稿了ICH E17全球培训材料，大家可以通过ICH网站下载培训材料，培训材料是对于预先估计区域间的差异提供了糖尿病案例和非小细胞肺癌两个案例。大家可以通过这两个案例来进行学习和评估”。
其他
从国际多中心到全球多区域，从桥接到整体，关系所有新药国际化的E17原则关键点有哪些？
随着药物研发全球化进程加速，新药临床研发模式也发生了改变，临床试验的主要范围从原来的美国、欧洲，扩展到同时在美洲、欧洲、亚洲、拉丁美洲等多个国家和地区开展。而国际多中心临床试验(multi-regional clinical trial，MRCT)也在需求下应运而生。