神经内分泌肿瘤是一种起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。随着对 NET 认识的增加，疾病的分类系统也不断完善。根据ENETS/WHO分类，可分为分化良好的神经内分泌瘤（NET，包括G1/G2）和分化差的神经内分泌癌（NEC，指G3）。

因胃肠道、胰腺等组织中普遍存在神经内分泌细胞，组织类型和分化程度各异，导致 NET症状不典型，临床医生和患者容易忽视，延误诊断。因此，多数的 NET患者确诊时病灶已局部扩散和/或远处转移，失去了根治手术的机会。

晚期NET治疗现状

晚期NET患者的治疗手段有限，传统的放化疗疗效并不理想。近年来，分子靶向药物在NET治疗上斩获不断，开启了精准医学的序幕。其中，mTOR抑制剂依维莫司治疗胰腺神经内分泌瘤，在Ⅲ期RADIANT-3研究中得到阳性结果，而多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrine tumors, PNET）也得到Ⅲ期临床试验的证实，这两种药物均列入NCCN指南胰腺神经内分泌肿瘤治疗的一线方案。对于胰腺以外，其他器官组织来源的神经内分泌瘤（Extra Pancreatic-NET, EP-NET）来说，目前仅有依维莫司在III期RADIANT4中显示出阳性结果，但舒尼替尼未证实在该人群中有效。

索凡替尼前景良好

索凡替尼（Sulfatinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以高选择性的阻断VEGFR1/2/3、FGFR1和CSF1R靶点。在临床前研究模型中，索凡替尼（Sulfatinib）显示出抑制肿瘤血管生成和免疫逃逸的作用，是近年来晚期NET靶向治疗中为数不多的耀眼新星。^[1]

本次ENET大会上，由军事医学科学院附属医院消化道肿瘤科主任徐建明教授牵头的索凡替尼（Sulfatinib）治疗晚期NET患者的Ⅰb/Ⅱ期研究结果喜人。该开放性的单臂研究（NCT02267967）共纳入81名晚期NET患者，其中PNET 41例， EP-NET 40例。患者均接受300mg索凡替尼（Sulfatinib）每日一次口服治疗，直到疾病进展或不能耐受。

该研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存（PFS）。

研究纳入的大多数患者均为G2（79%），65%既往系统治疗失败。截至2017年1月，共有13例患者达到部分缓解（PR），61例患者疾病稳定（SD）。索凡替尼（Sulfatinib）治疗的ORR为16.0%，而DCR高达91.4%。

值得关注的是，11例既往抗血管生成靶向药物治疗失败的患者均从索凡替尼（Sulfatinib）治疗中获益（3例PR，8例SD），提示索凡替尼（Sulfatinib）在这类患者中仍有治疗活性。

研究的中位PFS尚未成熟，目前估计值为16.6个月，其中PNET组为19.4个月；EP-NET组13.4个月。而在依维莫司的RADIANT-3研究和RADIENT-4^[2]中，PNET和其他来源NET患者的中位PFS均为11.0个月；舒尼替尼治疗PNET的Ⅲ期临床研究^[3]中，中位PFS为11.4个月。

安全性方面，索凡替尼（Sulfatinib）治疗的≥3级不良事件发生率为63%，最常见的有高血压、蛋白尿和高尿酸血症，但总体可防可控。

上述结果表明，索凡替尼（Sulfatinib）治疗各器官组织来源的神经内分泌瘤疗效良好，不良反应可耐受。

索凡替尼展望

索凡替尼（Sulfatinib）是由和记黄埔医药（上海）有限公司自主研发的具有全球专利的新型化学小分子化合物。本次在2017年ENET上报告的索凡替尼（Sulfatinib）治疗神经内分泌瘤Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果给晚期NET患者的治疗带来了新的希望。

目前，有两项索凡替尼（Sulfatinib）治疗NET的Ⅲ期临床试验正在进行中，将提供更大样本的循证医学证据。期待未来索凡替尼（Sulfatinib）能为晚期NET患者提供更多的治疗选择。

参考文献：

 [1]Xu JM, Wang Y, Chen YL, et al. Sulfatinib, anovel kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors: Results from aphase I study[J]. Oncotarget, 2017, DOI: 10.18632/oncotarget.14942.

[2]Yao JC, Shah M H, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrinetumors [J]. N Engl J Med，2011,364( 6): 514-523．

[3] Raymond E, Dahan L, Raoul J L, etal. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors [J].N Engl J Med, 2011, 364 (6), 501-513．

[4] Yao JC, Fazio N, Singh S, BuzzoniR, Carnaghi C, Wolin E, et al. Everolimus for the treatment of advanced,non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet2016;387: 968-77.