太凶猛！著名演员发文：中招了！《自然》：得了甲流为何难受得要死？科学家在呼吸道和大脑之间发现一条隐匿的神经通路

3月14日，“于和伟确诊甲流”的话题登上热搜，演员于和伟发朋友圈：确认甲了…朋友说我挺时髦…这一波一波的都赶上了…！看来我深受病毒爱戴…！

3月11日晚，中国疾病预防控制中心发布全国新型冠状病毒感染疫情情况：新冠病毒阳性率持续下降，2023年第9周（2月27日-3月5日）新冠病毒阳性率为3.8%；而近4周流感病毒阳性率呈上升趋势，2023年第9周为41.6%。

全国哨点医院流感样病例新冠和流感病毒阳性率变化趋势

数据显示，在2月5日至3月5日的28天内，流感病毒阳性率从0.7%激增到了41.6%，翻了近60倍。

“甲流”是甲型流感的简称，是由甲型流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，呈季节性流行，主要通过空气飞沫传播。在感染甲流病毒后，折磨人的不仅是干咳、咽喉痛等呼吸道“专属”症状，还有身体的罢工行为，如发烧、浑身痛、吃不下饭、懒得动弹、情绪低落等，这些统称为疾病反应。疾病反应并不是由病原体直接引起的，而是受大脑来操控。

近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了一条呼吸道与大脑的专用神经线路，负责向大脑传达“我沦陷了！”的讯息，在调节流感引发的一系列疾病反应中起着至关重要的作用。

美国哈佛大学的Stephen D. Liberles和他的同事们在小鼠呼吸道中发现一组感觉神经元，这组神经元通过其表达的前列腺素E2受体（EP3）来感受呼吸道遭受甲流病毒感染的信号，并将这一信息通过特定神经回路传递给大脑，导致大脑诱发食欲不振、活动量下降等行为或生理变化。

论文首页截图

不管是哪种病原体，当我们不幸感染后，整个人都病恹恹的。不过，疾病反应实际上都是大脑根据机体感染所做出的决策，为的就是让你多加休息，把精力用在恢复身体功能、抵抗感染这件事上，并且已经有研究在大脑中找到发出指令的神经回路。

可是，中招的明明是我的呼吸道，顶头指挥官——大脑，又是如何得知身体这些部位的感染情况呢？

在感染时，相关部位会产生干扰素、白介素、肿瘤坏死因子以及病原体衍生物等信号分子。科学家们普遍认为，这些信号分子能够顺着血液循环跑进大脑，进而通知大脑启动一系列调控疾病反应的程序。

其中，由感染组织产生的前列腺素E2（PGE2）被列为重点嫌疑对象。由于其疏水性，PGE2可以直接穿过血脑屏障，并且PGE2可以由包括大脑在内的多个部位合成。我们家庭药箱中的常驻成员——阿司匹林和布洛芬，即可阻断PGE2的生成，并缓解“病恹恹”的那些症状。

在这项研究中，Stephen D. Liberles等人先是在甲流病毒感染的小鼠模型中观察到，不光是阿司匹林或布洛芬，给药PGE2受体（EP3）的拮抗剂也可以缓解感染小鼠的疾病反应，包括食物摄入量、水摄入量、运动能力、体重和存活率下降等。

给药布洛芬、阿司匹林、EP3拮抗剂后，生病小鼠的食量、饮水量上升

也就是说，在感染流感后，PGE2与其受体EP3之间的互作，能够引起对流感的疾病反应。

不过，由于EP3在全身神经元中都广泛表达，研究者们便分别构建了中枢或外周神经元特异性敲除EP3的小鼠模型。

结果发现，中枢神经元缺失EP3的小鼠，在流感病毒感染后疾病反应没有减轻。这意味着，大脑并不是直接通过自己的EP3来接收PGE2及其所携带的组织感染信息。

相反，外周神经元缺失EP3的小鼠对流感的疾病反应明显减轻。

中枢神经元表达EP3与否不重要，疾病反应需要外周神经元表达EP3

为了探索这一点，研究团队构建了基因工程小鼠，其某些类型的神经元中特异性敲除了EP3。研究团队发现，小鼠体内一小群GABRA1神经元在敲除编码EP3受体的基因之后，破坏了对流感感染的疾病反应。与此同时，选择性地杀死GABRA1神经元同样也会减少感染小鼠的疾病行为。

GABRA1神经元感应呼吸道中的流感感染

有意思的是，这种神经元位于小鼠的颈部，从扁桃体延伸到脑干，而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面。该区域富含免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。

这些结果表明，GABRA1神经元在呼吸道感染中发挥着重要功能——用于检测病毒感染引起的前列腺素水平升高，并将被感染的信号发送到大脑，进而引起相关的疾病行为。

GABRA1神经元提供了呼吸道→大脑的通讯途径

神经系统和循环系统是各组织器官之间的重要通讯途径，但就速度而言，如果说神经传递是飞机速运，那么循环系统就像是慢吞吞的货船，两者不能同日而语。因此，神经系统能做到循环系统难以胜任的事情——迅速、及时地向大脑提供感染发生的确切位置的信息。

论文通讯作者 Stephen Liberles 教授表示，许多其他类型的神经元都有前列腺素和其他免疫相关信号受体，因此可能还存在其他的“疾病神经元”，可以感知除呼吸道之外的其他组织的感染，例如引发恶心、呕吐的肠道感染。

转录组分析显示“疾病神经元”介导流感的疾病反应

从这一点来看，疾病更像是大脑精心策划的一种行为状态！这也引发了一个疑问——为什么生物要进化出这种机制？不生病难道不是更好吗？科学家们认为，疾病行为是具有进化优势，例如它可以减少患者走动，加速恢复并防止病原体在人群中传播。

当然，这项研究并没有说明全部情况，GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周。Stephen Liberles 教授指出，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路会接管了驱动疾病行为的工作，而这时的疾病症状（例如白肺）明显更严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那对治疗呼吸道感染的重症患者无疑是巨大的医学突破。

这项成果也颠覆了之前人们看待疾病反应的角度——呼吸道遭受流感病毒攻击后，感染信号并不是直奔大脑、直接激活相应区域，而是在相应感染部位存在着感受神经元。而且从传播信号上来看，神经通路确实可以做到许多血液做不到的事情，比如神经通路可以向大脑提供有关感染的确切信息，可能有利于面对不同类型病原体或感染位置时，帮助大脑做出更加准确的决策。

参考链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0

https://www.nature.com/articles/d41586-023-00675-0