2021年细胞治疗装备耗材行业专题研究报告
导语
细胞疗法生产设施分为中心化和去中心化两种：中心化通过大规模制备中心制备细胞疗法产品，再分发至医院等终端；典型的去中心化通过医院端细胞治疗室制备治疗产品，此外有多节点结构的制备中心。
来源：中信建投证券
1 细胞疗法蓬勃发展，上游装备耗材国产化大有可为
细胞疗法全流程竞争格局概览
全球核心流程主导厂商主要为Cytiva、Miltenyi、ThermoFisher、Lonza等；东富龙、泰林生物等国内厂商积极布局。
中心化及去中心化
细胞疗法生产设施分为中心化和去中心化两种：中心化通过大规模制备中心制备细胞疗法产品，再分发至医院等终端；典型的去中心化通过医院端细胞治疗室制备治疗产品，此外有多节点结构的制备中心；
中心化通过大规模集中生产提高产能利用率，节省运营维护、生产、QC等相关人力成本，综合成本一般低 于去中心化设施，但冷链运输增加了运输环节的时间与风险；
去中心化设施大幅减少冷链运输的时间与风险，但人工及设施成本相对较高。
海外CART细胞治疗成本拆分
中心化成本低于去中心化，国内细胞治疗多采用中心化路线；
中心化治疗设施（使用prodigy）年治疗患者人数100,200,500人时，对应 成本分别为11.3、9.3、7.0万美元/人；
试剂耗材及固定资产折旧等构成主要成本，随生产规模的扩大，固定资产成本被逐步摊薄，试剂耗材 成本占比持续上升。随年治疗量增加，生产端、QC端成本将被显著摊薄，而医院端治疗成本基本保持不变。
海外CART细胞治疗耗材成本拆分
在试剂耗材成本方面，中心化与去中心化路线相对较为接近，因此以去中心化试剂耗材成本拆分作为参 考进行估算；去中心化单次治疗平均试剂耗材成本43067美元，其中慢病毒占比最高，成本高达28429美元/人，占比 达到66%磁珠成本6189美元/人，占比达到14.4%；细胞因子、一次性袋子及管路、激活试剂等占比在5-6%左右。
海外CART细胞治疗设备成本
单价较高的设备主要是高压灭菌器、隔离器及 Prodigy；检测所用的Vi-Cell细胞分析仪、流式细胞仪、PCR 仪、ELISA读板机、BacT/Alert等仪器设备单价同 样较高，但可通过多产线共用摊薄成本。
国产化CART细胞治疗成本展望
随着装备耗材的逐步国产化，国内细胞疗法成本势必迎来大幅度的下降，然而这并不意味着装备耗材市场 空间的下滑；相反，随着细胞疗法成本的大幅下降，其渗透率和对普通民众的可及性将得到大幅提升，这 将带来细胞疗法产能规模的爆发，进而带动装备耗材市场的迅速扩大，规模化又将带来成本的进一步下降， 形成良性循环，最终使细胞疗法成为能够造福平民百姓患者的福音，同时也将派生出整条产业链的投资机 会。
QC相关设备与耗材一方面降价幅度可能低于生产设备及耗材；另一方面QC成本中人力占比相对较 高，虽然可以引入自动化手段降低人工成本，但总体来看QC成本下降空间不及生产成本，因此QC占总成 本比重预计会逐步抬升。
国内细胞疗法市场空间
我国细胞治疗市场空间将由2021年的13亿元增长至2030年的584亿元，年均增 速高达53%。其中CART细胞疗法市场空间将由2021年的2-3亿元增长至2030年的287亿元；其他细胞治疗市场空间将 由2021年的10亿元增长至2030年的297亿元。
2 洁净等级提升价值量加大，洁净技术或迎发展机遇
GMP洁净度与ISO洁净室标准对应关系
GMP A级洁净度对应ISO静态5级动态 5级；B级对应ISO 静态5级动态7级；C级对应ISO 静态7级动态8级。
无菌隔离技术：洁净室→RABS→隔离器：无菌隔离技术分为洁净室、限制进出屏障系统（RABS）、隔离器3大类
RABS和隔离器实物：无菌隔离技术分为洁净室、限制进出屏障系统（RABS）、隔离器3大类
RABS、隔离器优缺点对比
安全性：隔离器相比RABS拥有更优异的 无菌水平，同时可避免交叉污染
经济型：隔离器固定投资成本较高、运营 维护成本较低
生产效率：RABS多产线同时操作效率更 高；隔离器单产线操作同时需进行复杂的 验证操作
细胞治疗对洁净等级提出更高要求
传统生物药产品可过滤甚至高温消毒， 因此制备初期可在C级或D级区操作；细胞制剂开始制备即需要A级环境；
开放式操作：B级背景下的局部A级；
隔离系统或密闭自动制备系统：C+A。
细胞治疗洁净室均价高于洁净室行业平均水平
海外ISO 7级800美元/平方英尺售价对应约55947元/平 米；ISO 8级180美元/平方英尺售价对应约12594元/平米；ISO 5级对应均价将更高；国内价格应当低于 海外，但预计也高于行业平均水平。
洁净室行业重点企业分析
主要包括主营医药领域的净化工程的东富龙德惠、上海朗脉（常铝股份控股子公司）以及综合 性净化工程供应商亚翔集成、江苏苏净、十一科技、中电二公司、江苏扬子、中建南方、北净康华等。
隔离器性能更优，市场空间广阔
全球隔离器市场2021年约202亿美元，2025年将增至约400亿美元，年均增速18.7%（2021年受新冠疫 情影响基数较低）。
隔离器重点企业分析
海外龙头
Skan：瑞士公司，成立于1968年，全球洁净室与隔离器装备龙头，市占率约30.39%
Getinge：1904年成立于瑞典，以农业机械起家，目前主营感染控制与灭菌装备、外科、重症和心血管 系统以及护理系统
Extract Technology：污染及无菌解决方案供应商
Syntegon：原博世包装，主营医药及食品领域的无菌包装解决方案
国内厂商
已有细胞工作站产品的厂商：东富龙（300171）、泰林生物（300813）、温州维科生物
具备隔离器技术的厂商：楚天科技（300358）、森松国际（2155.HK）
3 产能建设高峰渐行渐近，设备国产化大势所趋
半自动化为现阶段主流技术
全自动化：以Miltenyi的CliniMACS Prodigy为代表，适合医院端，定位高端、成本高、生产效率较低。
半自动化：目前的主流技术，以Cytiva、ThermoFisher等为代表，凯特、诺华、巨诺等多采用此路线。
隔离器手工操作：适合成本预算敏感的厂商，宜明、亘喜采用这一技术路线，传奇生物亦有部分采用。
全自动设备代表：CliniMACS Prodigy
Miltenyi于2012年推出全自动化细胞治疗设备CliniMACS Prodigy，全自动完成分选、激活、转导、扩增、制剂、冻存等步骤。
Miltenyi于2012年推出全自动化细胞治疗设备CliniMACS Prodigy，全自动完成分选、激活、转导、扩增、制剂、冻存等步骤；
主要试剂耗材一方面是磁珠、激活试剂、 细胞因子等；另一方面包括专用管路系 统、袋子及离心培养一体化chamber。
全自动设备代表：Cellares
Prodigy更适合医院端去中心化生产，Cellares等公司推出适合中心化路线的模块化全自动设备；
设备无人值守、全封闭、支持工艺流程的更改、易放大，且仅需ISO 8级洁净室，成本大幅度下降。
半自动化设备：各环节均具备细分龙头
半自动路线在细胞疗法各生产环节分别有专用设备完成，为最主流采用技术路线，设备以进口为主，国 内厂商突破主要集中在扩增系统、冻存复苏及冷链。
自动化优势明显，大势所趋
自动化产线在一致性、污染风险控制、流程可追溯性、生产效率、易放大等方面都具备明显优势；小批量临床试验引入自动化工艺无大必要，但过渡到后期临床需尽早引入自动化工艺，否则可能涉及到 工艺变更等；Prodigy类产品自动化程度高，但更适合院端，成本、效率、占地面积存在劣势；我们认为半自动化工艺 或基于机械臂的模块化全自动工艺为最具潜力的发展路径。
东富龙：细胞全站+培养系统，逐步突破半自动化设备
2015年明确细胞治疗为重点投入方向；2017-2018年细胞药物全站、培养箱等专利陆续获授权，2019年 初步具备细胞治疗整体解决方案提供能力，2020年医疗装备及耗材板块（包括细胞治疗装备）实现收入 2.4亿元；2011年收购东富龙德惠布局净化工程，2017-2019年高速增长。
泰林生物：从检测隔离器出发，开发细胞工作站与蜂巢培养系统
公司2017年研发细胞免疫治疗工作站等产品，2019年交付首台多功能干细胞工作站；2021年1月，公司变更募投项目，同时进行可转债募资，共3.0亿元投资细胞治疗产业化装备制造基地项目， 产品设计细胞工作站、培养系统、检测培养系统等，预计2024年投产。
楚天科技
楚天科技具备检测及生产隔离器相关技术，逐步布局细胞治疗产业装备。
博雅控股旗下ThermoGenesis
博雅控股旗下ThermoGenesis 2017年推出全自动、全封闭的临床级CAR-T细胞CMC生产线；微泡分选法分选CD3+细胞耗时1.5小时，回收率和纯度分别达到94.3%和99.4%。
4 试剂耗材构成主要成本，国产替代势在必行
细胞分选：免疫磁珠为主流技术
E玫瑰花环、尼龙毛柱已经被淘汰；密度梯度离心适合粗分得到PBMC，常与其他方法联用；亲和板法、 抗体/补体介导的细胞毒法适合去除不需要的细胞；流式细胞术是磁珠法出现以前应用最广的方法，通量低于磁珠法，目前仍与磁珠法结合使用；磁珠法由于耗时短、对细胞活性影响小，是目前应用最多的分选方法。
细胞因子诱导法：低成本T细胞分离富集方法
离体PBMCs会自发凋亡，TNF-α等细胞因子会加速离体PMBCs的凋亡；IL-2、IL-4、IL-7、IL-15等细胞因子可以阻止T细胞的凋亡，同时刺激T细胞生长；此方法成本相对较低，但所需时间相对较长。
免疫磁珠：多种分选模式满足生产及科研要求
免疫磁珠法可分为单步与多步，单步又可分为阳性分离、去除分离、目标细胞非接触分离；直接、间接等。
高温热分解法是高质量磁珠合成主流方法
免疫磁珠制备大体分为3步：磁性纳米粒子的制备、磁性纳米粒子的表面修饰、抗体偶联。
磁性纳米粒子制备；共沉淀法为传统方法，高温热分解法是目前合成高质量磁性纳米晶体主流方法；超顺磁性：有外加磁场材料具备磁性，去掉外加磁场立即失去磁性，不会因剩磁发生团聚，需Fe3O4晶体 粒径小于30nm。
表面修饰：多糖、聚合物等多种技术均有采用
磁性纳米粒子的表面修饰；氨基酸、柠檬酸、环糊精、硅烷偶联剂等亲水修 饰，多糖、多肽等天然高分子修饰以及硅胶球包 埋为细胞分离磁珠的常见修饰方法；通常使用氨基磁珠偶联抗体、链霉亲和素等；抗体偶联：CD2、CD4、CD8、CD3、CD28等。
大磁珠与小磁珠各有所长，主流厂商均有采用
磁珠分离技术路线分大磁珠和小磁珠两种，大磁珠直径一般>1μm，小磁珠一般在50-100nm左右。
大磁珠：简单快捷成本低，可连续进行分离激活；但对细胞活性有一定不利影响，分离纯度较低，且与 流式细胞仪不兼容。
小磁珠：分离纯度高，对细胞活性影响小，兼容流式细胞仪；但分离需要很强磁场，必须上柱，效率较 低成本较高，且可能被细胞内吞，分离与激活需分开进行。
Miltenyi：免疫磁珠分选龙头，小磁珠过柱路线
Miltenyi垄断层析柱分选仪市场，分选磁珠占 据约80%市场份额；Miltenyi主推顺磁性填料柱层析分离法；CD3、CD4、CD8、CD19、CD34、CD56、 biotin等403种产品；Miltenyi磁珠大小在50-100nm左右，多糖包覆，属于小磁珠。
ThermoFisher：大磁珠路线龙头，Kymriah采用
2014年收购Invitrogen获得Dynabeads磁珠系列产品；产品线包括CD2、CD3、CD4、CD8、CD25等适用T细胞分选的磁珠，此外包括B细胞、NK细胞、单核细 胞、DC细胞、肿瘤细胞、CD45、CD15、CD31、CD34、biotin等众多产品线；ThermoFisher采用大磁珠路线，粒径在1.2-4.5μm左右，采用聚合物包覆技术；诺华的Kymriah使用了Dynabeads CD3/CD28磁珠同时进行T细胞分选与激活。
Stemcell：介于大小磁珠之间，已推出实验室级自动分选仪
主推无柱分选，节省时间（EasySep™系列可以实现8分钟快速分选），产品线包括T细胞分选，CD4、 CD3、CD8、TCR α/β等；粒径约160nm，介于大小磁珠之间；推出RoboSep系列自动分选仪，目前仅用作研究用途。
细胞因子及激活试剂：磁珠路线为主流，大磁珠可一体化分选+激活
ThermoFisher：CD3/CD28小球模仿自然状态下的抗原呈递，搭配细 胞因子如IL2、IL7、IL15、IFNγ、TNFα等；诺华Kymriah使用Dynabeads CD3/CD28磁珠进行 分选、激活和扩增。
Miltenyi：链 霉 亲 和 素 修 饰 的 MACSiBead+ 生 物 素 修 饰 的 CD2/CD3/CD28单抗；用于CD4/CD8/pan T细胞磁珠分选后的T细胞激活与 扩增。
Stemcell：交联的CD3/CD28/CD2单抗或CD3/CD28单抗；Magnetic beads free，非小球/磁珠路线。
免疫磁珠重点企业分析
纳微科技：官网在售MagneStar®系列磁珠，粒径0.3-5μm，其中MS系列为亚微米级(0.3-1μm)，SiO2 -磁性氧化铁 核壳结构，主要用于IVD；MP系列为夹层结构，粒径微米级(1-5μm)，主要用于IVD试剂盒、细胞磁分离等领域，表面修饰氨基或 羧基，可偶联生物素、亲和素、抗体、蛋白等。
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