多肽药物行业研究：广阔空间助力发展，核心技术铸就企业护城河

（报告出品：广发证券）

一、多肽药物行业

（一）多肽药物行业发展史-从激素到罕见病到广阔市场

肽代表了一类独特的药物化合物，分子量在小分子和蛋白质之间，但在生物化学和 治疗上与两者截然不同。作为许多生理功能的内在信号分子，多肽药物为模仿自然 通路的治疗干预提供了机会。一些肽类药物本质上是“替代疗法”，在内源性激素水 平不足或缺失的情况下，可以加回或补充肽类激素。对治疗性肽的研究始于对天然 人类激素的基础研究，包括胰岛素、催产素、加压素和促性腺激素释放激素 (GnRH)， 以及它们在人体内的特定生理活动。1920年代胰岛素的分离和首次治疗使用胰岛素 就证明了多肽自身成药的可行性。自将近一个世纪前胰岛素问世以来，已有80种以 上的多肽药物进入市场，治疗领域包括多种疾病，如糖尿病、癌症、骨质疏松症、多 发性硬化症、HIV 感染和慢性疼痛。

复盘多肽药物发展历史，从首个化学合成的多肽药物到Bruce Merrifield 1963 年发 明了固相肽合成 (SPPS)， 1980 年代重组技术的出现使清洁生产更大的肽成为可 能。随后通过与脂质、较大的蛋白质和聚乙二醇结合来增加肽的分子量的策略有助 于克服肾脏清除和增加血浆循环时间的问题。合成技术、纯化技术，递送技术的发 展正是多肽药物领域得以发展的关键基本点。

（1） 肽治疗领域始于 1922 年，胰岛素首次用于医疗用途——从动物胰腺中提取 ——彻底改变了1型糖尿病的治疗方法。

（2） 1962年后合成多肽类激素进入临床，合成产生的肽类激素，即催产素和加压 素进入临床。Ciba 的 Robert Schwyzer 和 Sandoz 的 Charles Huguenin 等企业了该领域，并增加了人们对肽作为治疗剂的商业兴趣。当 时的痛点在于液相合成需要数月至数年的工作才能完成多肽的短链合成。

（3） 1963 年发明固相多肽合成 (SPPS)的出现结合纯化技术的发展以及高效液相色谱等方法，改变了多肽药物行业。很快，多肽药物作为关键生物介质的 重要性及其显著效力、选择性和低毒性被认可。与此同时，也认识到了它们 的局限性，包括口服生物利用度低、血浆稳定性低和循环时间短。这些发展 发生在小分子药物的黄金时代（1970至1980年代），当时每年批准约 20 种 口服新药是常态。同时当时行业缺少大规模多肽的生产能力、因此只有在 低剂量下有效的肽激素激动剂才具有商业可行性。

（4） 1980s-2010年，使用重组技术生产的人胰岛素（1982年获得批准）以及合成 促性腺激素释放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分别于1985年和1989年获得批 准）的商业成功证实了多肽药物市场的可行性以及药物输送的技术以及合成 技术方面的研究。1977年研究者首次使用基因重组的方法在大肠杆菌中表达 出了生产激素抑制素，实现了生物法合成多肽的首次实验室层面的成功。真 正使生物法与化学法成为并列的多肽合成方法的是1982年礼来和基因泰克 使用生物法合成的人源胰岛素成为了第一种使用生物法合成并获批的多肽 药物。此后胰岛素及其经过化学修饰的类似物成为了多肽药物中最重要的种 类。

（二）多肽药物合成方法—多肽生产的核心

多肽的合成主要分为两条途径: 化学合成和生物合成。化学合成方法包括固相合成 与液相合成，从合成来看主要是以氨基酸与氨基酸之间缩合的形式来进行。在合成含有特定顺序的多肽时，由于合成原料中含有官能度大于 2 的氨基酸单体，合成时 应将不需要反应的基团暂时保护起来，才可以进行成肽反应，这样保证了合成目标 产物的定向性；多肽的生物合成方法主要包括发酵法、酶解法，随着生物工程技术 的发展，以 DNA 重组技术为主导的基因工程法也被应用于多肽的合成。

多肽的化学合成又分为液相合成和固相合成。（1） 多肽液相合成主要分为逐步合成和片段组合两种策略。逐步合成简洁迅速， 可用于各种生物活性多肽片段的合成。片段组合法主要包括天然化学连接和 施陶丁格连接。近年，多肽液相片段合成法发展迅速，在多肽和蛋白质合成 领域已取得了重大突破。在多肽片段合成法中，根据多肽片段的化学特定性 或化学选择性，多肽片段能够自发进行连接，得到目标多肽。因为多肽片段 含有的氨基酸残基相对较少，所以纯度较高，且易于纯化。（2） 1963 年，美国著名生物化学家 Merrifield 提出了固相合成法，开展了多肽 固相合成，即将氨基酸的 C 末端( 羧基端) 连接在不溶树脂上，然后在此树 脂上依次进行氨基酸的缩合、延长肽链。固相合成方法可分为叔丁氧羰基 ( Boc)方法和 9-芴甲基氧羰基( Fmoc) 方法。（3） 人们以多肽的液相和固相合成方法为基础又发展了氨基酸的羧内酸酐( NCA) 法、组合化学法等。化学合成法是多肽药物规模化生产的主要途径，其中固相合成工艺占主导。

1. 固相合成

多肽的固相合成法由Merrifield在1963年提出，其主要原理为：将目的肽的第一个氨 基酸C端通过共价键与固相载体连接，将氨基酸N端通过保护基保护起来，再以该氨 基酸N端为合成起点，经过脱去氨基保护基和过量的已活化的第二个氨基酸进行反 应，接长肽链，重复操作，达到理想的合成肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下 来，分离纯化，获得目标多肽。作为固相合成法的核心之一，保护基的选择是固相合 成法的关键，实际使用的保护基主要有Merrifield提出的Boc基团和Carpino提出的 Fmoc基团，二者的区别主要在于Fmoc基团具有更强的酸稳定性，可以在一定程度 上减少合成过程中的副反应。在商业化生产的过程中，固相合成的优点在于可以控 制多肽链长度，适用于大规模生产，可以自动化、高通量地进行合成多肽；缺点在于 对试剂的需求量较大，成本较高。

2. 液相合成

液相合成法最初由Bayer和Mutter在1972年提出，其基本原理类似固相合成法，区别 在于液相合成法使用了可溶性的试剂代替了固相树脂与起始氨基酸的C端连接。与固 相合成法相比，液相合成法的优势在于无需重复进行洗脱进而可以减少试剂的用量， 降低成本并且更加环保。在液相合成法中，最初使用的液相溶剂是聚乙二醇，其成 本较低且利于后续产物的纯化，但其对于氨基酸的载量较低，因此合成的效率较低， 不适合中长肽段的大规模合成。随着液相合成法的发展，在实验室层面有许多新的 载体试剂被提出，包括聚碳酸酯、疏水多聚物等。

3. 生物合成

（1） 酶解法是一种特殊的制备多肽的方法，其原理在于通过特定的蛋白酶，例如 碱性蛋白酶、胰蛋白酶等，在特定的氨基酸位点对蛋白质进行水解，得到水解后 的多肽产物。在实验室研究和商业化生产中，酶解法主要被用来制备具有生物活 性的食物来源多肽，例如坚果多肽、牛乳多肽等。在实验室层面，通过酶解法制 备的多肽被发现具有抗氧化、降血压等生物学功能；但在商业化生产层面，其主 要属于医用食品或保健品。因此，酶解法是一种应用范围有限的多肽制备方法， 目前不属于多肽药物的常用生产方法。

（2） 发酵法也是一种生产天然产物多肽的方法。其原理在于通过微生物的代谢生 产具有生物活性的天然产物多肽。例如，瑞士乳杆菌和嗜酸乳杆菌的发酵产物中 可以提取到一种具有降血压功能的多肽。由于发酵法只能用于生产微生物自身可 以产生且被证明具有有益生物学功能的多肽，因此其应用范围很窄，目前不属于 多肽药物的常用生产方法。

（3） 基因重组法于1982年第一次被用来生产人源胰岛素，是目前在多肽药物生产 中应用最多的生物合成方法。基因重组方法包括两个主要步骤，一是设计含有编 码产物多肽的基因片段并将其扩增，二是在宿主细胞内表达该基因片段。基因重 组法使用的宿主细胞主要是微生物，由于无需多肽载体和保护基团，其与固相合 成法和液相合成法相比具有生产成本较低、生产效率较高的优势，目前在肽类抗 生素、干扰素、人源激素等多肽药物领域都有商业化应用。与化学合成方法相比， 基因重组法的缺点在于副产物较多，产物纯化较困难的缺点。

（三）多肽药物的优缺点以及长期拓展

1．多肽药物生产成本较低，拥有较低的免疫原性

治疗性肽通常充当激素、生长因子、神经递质、离子通道配体或抗感染剂。它们与 细胞表面受体结合并以高亲和力和特异性触发细胞内效应，与生物制剂（蛋白质药 物和抗体药物）具有相似的作用模式。（1） 与生物制剂相比，多肽药物的免疫原性较低，生产成本较低。（2） 与小分子药物相比，小分子药物的优点在于较低的生产成本和销售价格、口 服给药和良好的膜穿透能力。小分子的口服给药具有更好的安全性和提高患 者依从性的好处，分子量小也使它们能够穿透细胞膜以靶向细胞内分子。相 对应的，分子量小也意味着它们很难有效地抑制大的表面相互作用，例如蛋 白质-蛋白质相互作用 (PPI)。PPI 通常占据 1500-3000 A² 的接触面积， 而小分子由于分子大小有限，仅覆盖蛋白质表面的 300-1000 A²。相比之 下多肽药物独特的理化特性，灵活的主链与更大的分子量，使它们能够作为 PPIs 的有效抑制剂。与肽类药物相比，小分子的临床应用也受到其低特异 性的限制。

作为基于天然氨基酸产生的治疗药物，多肽药物也有其缺点：膜不透性和体内稳定 性差，这也是多肽药物开发的主要障碍。（1） 膜通透性弱，肽类药物的膜通透性取决于肽长度和氨基酸组成等因素。多肽 药物比较难穿过细胞膜靶向细胞内靶标，从而限制了它们在药物开发中的应 用。活跃的临床多肽药物多靶向细胞外靶标，例如G蛋白偶联受体 (GPCR)、 促性腺激素释放激素 (GnRH) 受体、胰高血糖素 (GLP-1) 受体。（2） 体内稳定性较差。天然多肽通过酰胺键连接的氨基酸链组成，但缺乏二级或 三级结构赋予的稳定性。在没有任何保护的情况下暴露于环境时，酰胺键在 体内很容易被酶水解或破坏。这些固有的化学性质使多肽在化学和物理上不 稳定，半衰期短，体内消除快。多肽药物的优势和劣势都为多肽药物的开发带来了挑战，也为多肽药物的设计和优 化提供了机遇和方向。

2. 多肽药物目前的治疗领域，未来具有更广阔的市场空间

多肽药物具有广阔的市场空间，从目前全球多肽药物销售额来看，销售额最高的多 肽药物以人工胰岛素和非胰岛素类降糖药为主。

从多肽药物的发展领域与布局来看，多肽药物以慢病治疗为主，罕见病、肿瘤和糖 尿病是拉动多肽药物市场的主要推动力。

3. 多肽药物的拓展方向

多肽药物目前的拓展方向包括多肽偶联药物（PDC）、核素偶联药物（RDC）和多 肽-寡核苷酸偶联药物等。狭义而言，多肽偶联药物是利用具有靶向性的多肽与小分 子药物偶联以开发靶向药物（主要为肿瘤靶向药）；核素偶联药物中与靶向性多肽 偶联的是用于标记或杀伤肿瘤的放射性核素；多肽-寡核苷酸偶联药物中与靶向性多 肽偶联的是用于调控细胞基因表达的寡核苷酸，包括反义寡核苷酸、小干扰RNA等。

多肽偶联药物在1972年被Richard Freer和John Stewart首次提出，其最初的原理受 到了激素-受体相互作用的启发。由于多肽激素与其受体的结合具有很强的专一性和 不可逆性，因此多肽偶联药物最初被用于阻断和标记多肽激素对应的受体。在实验 室层面，最早被用于多肽偶联药物的靶向性多肽是氯霉素多肽，研究者发现氯霉素 缓激肽和氯霉素血管紧张素Ⅱ可以阻断其对应的受体从而抑制缓激肽和血管紧张素 Ⅱ的作用进而调节血压。在商业化生产层面，首次被使用的多肽偶联药物是由奥曲 肽与DTPA偶联的药物，其在狭义上属于RDC，于1994年在美国获得实际应用。奥 曲肽作为首次被应用于市场的靶向性多肽，是一种生长激素抑制素的类似物，通过 与生长激素抑制素受体结合可以通过放射性核素DTPA对肿瘤的位置进行影像分析。广义上，诺华研发的Lutathera是第一款用于治疗且被FDA批准的多肽偶联药物 （2018），狭义上其同样属于RDC，Lutathera 是一种Lu-177标记的生长抑素类似 物，靶向性多肽的原理与奥曲肽类似，当Lutathera与受体结合之后，Lutathera可进 入细胞，释放核素产生辐射来损伤肿瘤细胞，从而发挥治疗效果。狭义上，首次被应 用于肿瘤治疗且获得FDA批准（2021）的多肽偶联药物是Oncopetides研发的 Pepaxto。Pepaxto通过将DNA烷化剂与靶向氨肽酶的多肽共价连接而成。其可以靶 向在肿瘤细胞内高表达的氨肽酶并释放DNA烷化剂与肿瘤细胞内的生物大分子结合 进而杀伤肿瘤细胞。目前处于研发阶段或临床试验阶段的多肽偶联药物包含多种具 有不同靶向性的多肽，常见的靶点包括CD13受体、整合素和SST受体等。

二、多肽原料药与多肽药物 CDMO

（一）规模化配套生产--多肽生产中的核心关键点

多肽药物的合成和分离纯化技术不断迭代，而大规模生产仍存在较高壁垒，既催生 了多肽原料药生产供应商的需求，也催生了对于 CDMO 的需求。多肽合成中最为 关键的部分：（1）合成方法的选择，目前合成方法种类多样，如何选择成本最低的 生产方式需要不断拓展。（2）分离纯化存在难度，多肽药物的纯度要求较高，一般 需要达到99%以上，单杂0.1%以下。而通过合成产生的粗肽一般成分复杂且杂质结 构与目标多肽结构相似。（3）大规模生产存在壁垒，收率、纯化水平，放大水平都 存在相应的难点。

1. 多肽药物的分离与纯化

多肽药物具有广阔的市场空间，从 2021 年全球多肽药物销售额来看，销售额最高 的多肽药物以人工胰岛素和非胰岛素类降糖药为主。多肽的工业化生产技术挑战主要在于：（1）多肽药物纯化要求与难度较高。（2） 长链多肽药物规模化生产存在技术瓶颈，收率较低。（3）实验室走向放大生产后的 生产成本，产量规模、生产布局与设备需求。多肽药物在合成过程中需要经过多步 化学反应，副反应较多容易出现错接肽、消旋肽、缺失肽等较多且较大的杂质，导致 合成及生产过程的效率和收率较低。由于多肽药物规模化生产时对合成工艺和生产 控制的要求较高，在工艺放大生产过程中，存在收率低的情况，单批次产量仅能达 到克至百克级的水平，大规模生产的能力建设也十分重要。

多肽药物对于纯度的要求较高，一般需要到达99%以上，单杂0.1%以下。通过合成 获得的产物多为粗肽，成分较为复杂（含目标多肽及结构相似的多肽），通常反应后 杂质数量往往多达百种以上，所以需要进一步分离纯化。分离的方法包括反相高效 液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等，反相高效色谱仪应用较为广泛，同时一般可以采取多种方法结合使用或者采用多柱系 统进一步提高分离纯化的产量和收率同时降低成本。根据化学合成多肽药物的杂质特点，可将其分为肽相关杂质和非肽杂质：肽相关杂 质的报告限、鉴定限和质控限分别为0.1%、0.5%和1.0%；非肽杂质的研究可参照小 分子化药相关指导原则进行。

2. 多肽药物的大规模制备

从多肽合成的角度讲，多肽合成需要用到的原材料主要包括保护氨基酸等，仪器需 要色谱仪，冻干机，合成仪等。从成本来看预计纯化约占生产成本的40%，合成约 占30%，氨基酸等物料成本约占20-30%。整体生产成本约占终端的5%-10%左右。

3．多肽药物CDMO的发展

我们的观点认为：对于创新药企来讲，在多肽药物的研发与生产中选择CDMO企业 主要出于（1）除口服多肽原料药外，原料药成本与制剂相比占比较小，企业可以选 择更有经验的CDMO企业来帮助生产。（2）法规符合性，CDMO企业更加熟悉法规 申报，有利于帮助创新药企业加快药品上市。（3）CDMO企业更具有规模效率，从 产能利用率角度讲，CDMO企业一般都具有较高的产能利用率，有利于规模效应降 低成本。同时国内CDMO企业相比于海外CDMO企业，海外多肽CDMO企业报价一 般较高，国内具有极大的成本优势。（4）创新药企需要稳定性，CDMO企业可以以 稳定的成本稳定的供应原料药。（5）生产场地的选择，以及上游化学品的处置，CDMO 企业都更加具有优势。

从目前多肽药物的布局来看，仍有许多方向与靶点正在布局，多肽药物的领域正从 减肥与糖尿病向空间更大的肿瘤等领域扩展。多肽药物领域将会持续增长。

（二）多肽原料药行业---潜在需求空间广阔

1．多肽药物与企业布局分析

目前市场多肽原料药种类较多。大致可以分为两类，（1）大宗类多肽原料药，例如 胸腺法新、胸腺五肽、生长抑素、比伐卢定等，这些种类市场参与者众多，技术要求 水平较低。（2）其他类多肽原料药，例如缩宫素、奥曲肽、特立帕肽、利那洛肽等， 其中利拉鲁肽，索马鲁肽等市场需求较大仍保持着较高的增速。

对于多肽原料药企业而言，各公司之间的差异化在于产品的布局以及合成方法的选 择、使用和积累上。其次多肽产能的搭建也是重要的部分。

各个企业都会布局差异化的品种，布局优势原料药，发挥技术成本优势同时进一步 扩建产能。从技术的方法选择上，多肽原料药企业多以固相合成法为主。诺泰生物 结合自身化药小分子CDMO部分的积累扩展了固-液相的多肽合成技术，有望进一步 降低成本。

2．从利拉鲁肽与索马鲁肽看多肽原料药潜在空间

利拉鲁肽2020年-2022年的全球销售额增速分别为-11.8%、-9.4%和4.2%，2020年2022年间复合增长率为-2.83%；利拉鲁肽（Victoza）中国、欧洲、美国销售额2020 年-2022年间复合增长率分别为19.6%、-20.0%和-24.7%；利拉鲁肽（Saxenda）中 国、欧洲、美国销售额2020年-2022年间复合增长率分别为268.4%、78.0%和16.3%。

司美格鲁肽2020年-2022年的全球销售额增速分别为104.5%、73.0%和93.4%，2020 年-2022年间复合增长率为82.9%；司美格鲁肽（Ozempic）中国、欧洲、美国销售 额2020年-2022年间复合增长率分别为1397.6%、83.0%和52.6%；司美格鲁肽 （Rybelsus）欧洲、美国销售额2020年-2022年间复合增长率分别为593.2%和 109.5%。

从专利期角度出发，利拉鲁肽化合物于中国2017年到期，司美格鲁肽化合物将于中 国2026年到期，未来会释放巨大的仿制药市场。各个上游中游多肽药物企业都在积 极布局。

以司美格鲁肽为例，目前各公司正在积极申报CDE等待注册中，目前已经在CDE中 注册的包括诺泰生物，江苏天马医药集团天吉生物制药，湖北健翔生物制药有限公 司。DMF注册企业更多，但是DMF的审批相较CDE较松，DMF注册后需要完整性核 定，后续还需FDA的审计才可商业化放量。

DMF注册企业较多，包括5家中国企业，三家印度企业Sun Pharmaceutical，Zydus， Dr Reddys，以及瑞典企业Polypeptide。

司美格鲁肽与原料药空间测算 （1）通过2019-2022年药品全球销售额/该药品一年使用费用，得到该药品在2019- 2022年的使用人数；（2）判断药品渗透率变化，假设全球利拉鲁肽渗透率方面Saxenda2023年化合物过 期后仿制药有望上市，全球渗透率略有增长，利拉鲁肽降糖效果低于索马鲁肽，2023 年后渗透率逐渐降低。2026年后随着索马鲁肽部分地区专利到期，索马鲁肽渗透率 提升速度加快；索马鲁肽26年部分地区专利过期后带来渗透率提升的逻辑。中国地区方面利拉鲁肽2026年前缓慢提升，2026年后随着索马鲁肽相关专利到期， 利拉鲁肽空间被索马鲁肽逐渐侵蚀而渗透率有所下降；索马鲁肽原研供应期间增速 根据原研公司产能分配缓慢提升，2026年后随着国内索马鲁肽相关专利到期将迎来 大幅增长。（3）通过计算出的渗透率乘药品适应症在该年的患病人数再乘药品一年的使用量 （kg）得到药品的需求量（kg）；

暂不考虑口服原料药（Rybelsus）需求，预计2026年后全球索马鲁肽原料药 （Ozempic）需求在434公斤以上，中国索马鲁肽原料药（Ozempic）的需求在99公 斤以上，原料药在生产成制剂的过程中存在损耗，原料药对应需求需要扩大1.5倍-2 倍。叠加未来口服药的原料药需求，潜在空间广阔。

（三）海外多肽药物公司梳理

1．PolyPeptide：拥有长达70+年的肽类市场经验

PolyPeptide于1952年在瑞典设立，自成立之初即从事规模化多肽药物生产，后通过 多次并购成为该领域全球最大的医药定制研发生产（CDMO）企业之一。公司自1952年在瑞典马尔默开始生产商业多肽以来，已经生产了1000多个符合GMP质量的多肽， 积累了深厚的技术经验。PolyPeptide目前在美国、法国、瑞典、比利时、印度有6处 符合cGMP认证的生产设施，拥有世界一流设备和生产水平，支撑公司2000kg原料 药和公吨级中间体的超级年产能。全球已上市的多肽药物中30%的原料药供应来自 PolyPeptide，它能够提供多肽原研药和仿制药的GMP标准规模化生产。对大小项目 技术需求能灵活配合，对生产和放大技术驾轻就熟，兼具丰富的监管机构审查经历， 无论是与小型初创型生物技术公司还是大型制药企业合作，PolyPeptide都能满足客 户各阶段的需求。PolyPeptide致力于发展多肽生产领域新技术，革新现有工艺，推动多肽生产自动化 和环保水平。在多肽合成技术方面，公司掌握包括固相合成、液相合成、溶液相合成 等多种技术方法。其次，公司也拥有完整的多肽纯化和分析技术，其掌握大规模纯 化技术，即通过使用现代化的制备性高压液相色谱（HPLC）技术，PolyPeptide能够 在几克甚至数十公斤的规模上实现或超过产品的所需纯度，确保多肽纯度和质量符 合药品标准。除此以外，PolyPeptide还拥有多种多肽原料药的制备技术，如注射用 多肽、口服多肽等。公司开展了多肽的稳定性研究和缓释技术开发，以延长多肽的 半衰期，提高药物效果。

多肽原料药产品方面，PolyPeptide生产了全球76个已获批商业多肽原料药中的35个。公司的王牌品种亮丙瑞林、曲普瑞林、奥曲肽、生长抑素、属于国内销量10亿行列品种；极具潜力的ACTH、阿托西班、比伐芦定、特立帕肽等，国内市场正处于快速 放量阶段，炙手可热。更有索马鲁肽（semaglutide），PloyPeptide加速开发中。

2． Bachem：在世界合成多肽市场占据垄断地位

Bachem由Peter Grogg创始于1971年，总部位于瑞士，致力于研究和开发多肽和相 关化合物的生产工艺。1978年公司首次根据cGMP制造了用于医药的多肽。凭借50 多年的经验和专业知识，Bachem为全球制药和生物技术公司提供用于研究、临床开 发和商业应用的产品，并提供全面的服务。公司专注于多肽和作为制药活性成分 （APIs）的复杂有机分子、以及用于科研的生物药剂新品的工艺过程开发和制造， 在世界合成多肽市场占据垄断地位。Bachem于1999年收购美国Peninsula Laboratories、于2001年收购瑞士SochinazSA， 将在治疗活性用肽的强势地位扩展到免疫学领域；2013年，与日本GlyTech共同开 发了用于工业规模的干扰素-1a，在糖肽和糖蛋白领域携手合作；2015年，收购了 美国Peptide公司，从小规模目录业务和定制合成到cGMP下的大规模制造，再次扩 大了制造能力。在多肽原料药生产技术方面，Bachem公司开发了CEPS（连续流酶法多肽合成）技 术，与传统的固相合成技术相比，CEPS技术具有生产效率高、高选择性、对环境友 好、可扩展性强、更易进行规模生产等优点，此技术已经成功应用于多肽原料药的 生产，并被证明具有可行性和可靠性。多肽合成技术方面，Bachem公司开发了 MCSGP（多柱合成和纯化）技术，与传统的固相合成与HPLC纯化技术相比，MCSGP 技术的优势体现在（1）同时进行多个反应和纯化步骤从而提高了多肽产量；（2） 利用多个柱进行多极纯化，从而更彻底地去除杂质提高多肽纯度；（3）可以节约时 间和提高生产效率；（4）可以减少废弃物产生，对环境友好。

Bachem公司生产的原料药产品涵盖了广泛的治疗领域，包括肿瘤学、神经科学、心 血管、代谢疾病等。作为全球领先的肽生产商，Bachem目前参与了约150个针对新 化学实体的cGMP项目。公司拥有开发和制造定制科研用肽和定制cGMP肽所需的专 业技能和资源。全球获批的新化学实体（NCE）和多肽原料药共80个，其中三分之 一是Bachem商业化生产的。Bachem库存供应4400种肽和生化药剂，另外也拥有从 克级到年产数百公斤的多肽大规模生产能力。公司还提供用于药物研究和开发的多 肽产品，包括肽类药物前体、肽类标准品和活性多肽类药物等。

3，CordenPharma：全球领先的多肽原料药制造商

CordenPharma成立于2006年，总部位于奥地利克拉根福，是一家提供原料药、赋形 剂、药品产品及相关包装服务的领先型CDMO公司，在欧洲和美国拥有11个cGMP 站点。从早期研发到商业供应，CordenPharma提供世界一流的生产服务，包括为大型制药公司提供复杂的产品（如利那洛肽、恩福韦肽、米法穆肽、依替巴肽、 Glatiramer）。CordenPharma的业务涵盖多个领域，包括肽类和蛋白质药物、激素 和化学药物、催化剂、配体、抗体药物和微生物药物等。CordenPharma在多肽生产方面拥有丰富的经验，拥有从克级到年产数百公斤的多 肽原料药大规模生产能力。多肽合成方面，CordenPharma采用多种合成技术，包括 固相合成、溶液相合成和液-液相合成等，其中固相合成是公司多肽合成的核心技术， 该技术能够高效、准确地合成具有多种修饰的多肽。其次公司作为定制多肽生产的 容量领导者，公司拥有从12L到10,000L的自动化多肽合成仪，致力于解决复杂的溶 剂处理、回收和循环物流问题。公司的大规模多肽生产能力还体现在其掌握制备性 高效液相色谱（HPLC）、冻干设备、干燥喷雾以及专有的多肽沉淀技术，可以实现 具有低成本的最后一步多肽分离程序。除此之外，CordenPharma还掌握拥有多个二 硫键或特别长序列（长达60个氨基酸残基）的复杂多肽和脂质、糖基偶联物的规模 化生产方面的专业知识。

目前，CordenPharma支持超过50个符合cGMP标准的开发项目，原料药产品方面， CordenPharma为仿制药公司提供50多种原料药产品，用于疼痛管理、心血管、胃肠、 中枢神经系统、抗感染以及呼吸系统适应症等。

三、国内多肽原料药/CDMO 重点公司介绍

（一）药明康德（A+H）：一体化全球端到端研发赋能，新分子贡献日益 突出

公司致力于运用最新的科学技术，赋能医药研发创新，帮助客户将新药从概念变为 现实。公司的服务能力和规模在行业处于领先地位，有助于让公司更好地预测行业 未来的科技发展及新兴研发趋势，抓住新的发展机遇。公司持续大力投入，进一步 加强对于 PROTAC、寡核苷酸药、多肽药、偶联药物、细胞和基因治疗等新分子类 型的服务能力，抓住新的业务机遇，赋能全球医药创新。

根据公司2022年年报披露，公司（1）Wuxi Chemistry中TIDES 业务（主要为寡核 苷酸和多肽）的 D&M 服务客户数量达到 103 个，同比提升 81%，服务分子数量 达到 189 个，同比提升 91%，服务收入达到人民币 15.78 亿元，同比增长 337%。TIDES 业务拥有业界独特的新分子种类 CRDMO 平台，端到端支持多种复杂化学 偶联物的研发与生产。（2）Wuxi Biolog业务中，建设新分子种类相关的生物学能力， 包括靶向蛋白降解、核酸类新分子、偶联类新分子、溶瘤病毒，载体平台、创新药递 送系统等。2022 年，生物学业务板块新分子种类相关收入同比强劲增长 90%，占 生物学业务收入比例由 2021 年的 14.6%提升至 2022 年的 22.5%。新分子种类 相关生物学服务已成为生物学板块增长的重要驱动力。（3）Wuxi DDSU 业务方面 公司正在为客户开展 15 个新分子种类临床前项目，包括多肽/多肽偶联药物（PDC）、 蛋白降解剂和寡核苷酸。其中部分已于 2022 年底递交 IND申请，另有多个项目预 计将于 2023 年初递交 IND 申请。

截止 2023 年 2 月底，公司拥有 27 条寡核苷酸生产线，总体积超过 10,000 升的 多肽固相合成仪，和 1,000 多人的寡核苷酸和多肽研发团队。

药明康德拥有完善的寡核苷酸研发平台和原料药平台，拥有0.1mg-50+g的合成能力， 可以合成130-nt长度的核苷酸，每年生产超过10万个寡核苷酸；拥有完善的多肽研 发平台和原料药平台，mg-kg级别的生产能力，高质量，高纯度，服务300+客户和 每年交付2万个以上的肽化合物。

公司一体化端到端优势明显，在2022年强劲增长基础上2023年有望迎来进一步增长， 同时新分子TIDES部分贡献也会更加突出。看好龙头企业未来集中度的提升以及新 分子业务后续的成长。

（二）凯莱英（A+H）：新兴业务进入快车道，多项业务快速发展

公司凭借多年积累医药行业经验、技术优势、成熟的研发及生产能力、质量控制运 营管理体系和卓越声誉，制定“双轮驱动”战略，积极开拓新兴业务领域，已将小分 子 CDMO 服务能力扩展至更多类别新药，如多肽、寡核苷酸、单克隆抗体(mAb)、 抗体偶联药物(ADC)及信使 RNA (mRNA)，以及其他服务范围，包括化学大分子 CDMO、临床 CRO、制剂 CDMO、生物大分子 CDMO、合成生物技术等新兴业务 板块发展，打造全方位的创新药一站式定制服务平台。

根据公司2022年年报披露，2022年公司新兴业务实现收入 9.96 亿元，同比增长 150.52%；实现毛利 3.35 亿元，同比增长 113.20%；产能方面新兴业务板块，化 学大分子项目完成约 12,000m²的研发中心和约 9,500m²的 GMP 生产厂房建设；合成生物技术研发中心、生产车间及配套辅助工程完成建设；生物大分子 CDMO 业 务板块在苏州建立质粒和 mRNA 业务研发和中试基地；小分子业务和战略新兴业 务的人才管理体系同步搭建，加快引进包括新兴业务板块业务带头人、关键技术岗 位优秀人才。

（三）诺泰生物：深耕多肽领域多年凸显技术成本优势，定制研发和自 主研发相结合促进业绩增长

公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物 医药企业。在高级医药中间体、原料药到制剂的各个领域，公司积极进行产品研发 和业务拓展，逐步形成了以定制类产品及技术服务业务为主要收入来源、自主选择 产品业务收入及占比快速增长的发展格局。自成立以来，公司高度重视研发创新， 经过多年积累，公司围绕高级医药中间体及原料药的生产工艺研究（包括合成路线 设计、工艺条件选择、起始原料和试剂选择、工艺优化与中试放大、杂质分析、三废 处理等），以及制剂剂型和处方工艺研究、质量研究、稳定性研究等药学基础研究， 结合多肽药物与小分子化药的不同特点，解决了多肽药物及小分子化药研发及合成 生产过程中的一系列全球性技术难题，建立了多肽规模化生产技术平台、手性药物 技术平台、绿色工艺技术平台、制剂给药技术平台、多肽类新药研发技术平台等五 大行业领先的核心技术平台。

基于对多肽序列的深刻理解以及大量的理论预测和实验验证，公司创造性的开发了 多肽药物的最优合成策略，引入了短肽片段技术，利用小分子化药液相合成技术合 成短肽片段后，再应用于固相合成，解决了快速高效合成困难序列和困难肽段等技 术难题，并避开或抑制了合成中错接、缺失、消旋等杂质的产生及其他副反应的发 生，从而极大的提高了合成收率和效率，并降低了粗肽溶液的杂质谱复杂程度。纯化阶段，公司掌握了反相串联色谱创新性应用，结合公司的高压制备液相系统等 设备，提高了杂质的去除能力，纯化效率并降低了收率损失。得益于公司在合成、纯化及生产控制等各个方面的技术突破，公司建立了基于固液 融合的多肽规模化生产技术平台，具备了侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤 级的大生产能力，产品收率、合成效率和质量较传统固相合成技术大幅提升，生产 成本大幅降低。

目前公司以完成了热门的多肽原料药如利拉鲁肽，索马鲁肽的CDE和DMF注册，看 好公司独特的固液相结合的多台技术带来的成本、杂质与稳定性优势。

（四）阳光诺和：药学服务起家成就仿制药 CRO 领域龙头企业， CRO+CDMO 领域协同加速创新药转型

公司是一家专业的药物临床前及临床综合研发服务 CRO，为国内医药企业和科研机 构提供全过程的一站式药物研发服务。（1）在药物发现方面，公司拥有包括创新药物分子设计及开发、多肽药物开发、小 核酸药物合成及质量控制开发等方面的化学研究能力和设施，建立了多肽分子创新 设计、合成、纯化等专业的研发队伍。目前公司在创新药方面聚焦于多肽类和小核 酸类药物的研发，研发标的的来源均为自主立项。（2）临床试验和生物分析方面，阳光德美启动了微生物内毒素抗体药物临床 PK 研 究分析、免疫原性评价，干细胞项目临床研究细胞因子多重检测、免疫原性研究， AD 等神经退行性疾病领域相关细胞因子超敏检测，多肽项目临床研究的 PK 分析、 免疫原性评价等多个创新药临床研究和生物分析检测服务，并已形成服务收入。

公司已经形成了具有特色化的核心技术集群公司积极研发特色化的核心技术，在包 括特殊剂型、特殊给药途径、新型复方制剂药物开发、多肽及小核酸类药物开发、复 杂注射剂开发、儿童用药及罕见病用药开发等高难度研发领域，形成了多个特色化 的核心技术集群。同时公司在创新药领域的服务能力正在快速提升，打造药物发现技术平台，专注深 入挖掘类肽创新药，掌握多肽偶联 PDC 药物的靶向多肽序列、连接子类别以及连 接位点等关键技术，实现较高难度的多肽类分子与靶蛋白模拟对接的计算机辅助药 物分子设计 CADD 与大规模化合物库的计算机虚拟筛选，并开展多肽分子与靶蛋 白的精确动力学模拟和分子对接实验，以更好地辅助多肽药物设计、加速创新进度。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议）

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