维生素C能“逼死”血癌干细胞

维生素C能够“说服”骨髓中有缺陷干细胞成熟并正常死亡，而不是增殖并导致血癌。美国纽约大学波尔马特癌症中心的研究团队取得了这项发现，研究成果于8月17日发表在《Cell》上（点击左下角阅读原文）。

某些已知的基因变化会降低白血病患者体内的TET2酶促使干细胞成为成熟血细胞的能力。新研究发现，维生素C能够激活小鼠的TET2功能，这些小鼠经过基因修改后体内缺少这种酶。

Benjamin G. Neel博士是纽约大学医学系教授和波尔马特癌症中心负责人，他说：“我们对这一成果非常兴奋。高剂量的维生素C可以与其他靶向疗法相结合，成为因缺乏TET2的白血病干细胞导致的血液疾病的治疗前景，”

在10％的急性骨髓性白血病（AML）患者中发现了减少TET2功能的遗传密码的改变（突变），另有30％是称为骨髓增生异常综合征的白血病前型，还有近50％是慢性骨髓单核细胞白血病。这些癌症会引起贫血、感染风险和出血，因为异常的干细胞会在骨髓中增殖，直至干扰血液细胞的生成，随着人口老龄化，这些病例的数量一直在增长。

一些针对这些疾病的检测表明，在美国每年大约有2.5%的癌症患者（大约是42500人）会出现TET2突变，包括一些淋巴瘤和实体肿瘤患者。

细胞死亡开关

研究结果围绕TET2和胞嘧啶之间的关系。每个细胞种类都具有相同的基因，但是每个细胞得到不同的指令，只会打开在特定细胞中被需要的基因。

这些表观遗传调节机制包括DNA甲基化，一种被称为甲基的小分子附着到胞嘧啶碱基上，从而关闭包含这些碱基的基因作用。

甲基的反复附着和移除会调整干细胞中的基因表达，干细胞会成熟，分化并增殖成为肌肉、骨骼、神经及其他细胞类型。这一过程在身体开始形成时就会发生，但是骨髓会保持干细胞的存在直到成年，在需要的时候会成为替换细胞。对于白血病来说，传递血液干细胞成熟的信号出错，使血液干细胞无尽地增殖并自我更新，而不是形成对抗感染的正常白细胞。

在研究中提到的TET2（Tet methylcytosine dioxygenase 2）酶能够甲基的分子结构发生变化（氧化），甲基需要这种变化才能被从胞嘧啶上移除。这种“去甲基化”作用打开了指示干细胞成熟的基因，并开启自我毁灭的倒计时，成为正常循环的一部分。这是一种安全的抗癌机制，而对于血癌患者来说，这一过程被TET2的突变扰乱了。

为了确定在异常干细胞中减少导致TET2功能突变的影响，研究团队对小鼠进行了基因修改，从而使科学家们可以打开或关闭小鼠的TET2基因。

与自然发生的TET2突变所造成的影响类似，利用分子生物学技术将小鼠的TET2基因关闭也会导致异常的干细胞行为。而当研究人员利用基因技术将TET2基因的表达修复之后，这些影响就会被逆转了。过去的研究表明，维生素C可以刺激TET2及其“亲属”TET1、TET3的活性。因为通常在TET2突变的干细胞中两个TET2基因副本中只有一个受到影响，所以研究人员推测，通过静脉注射高剂量的维生素C打开另一个功能正常的基因，可以逆转TET2缺乏所造成的影响。

事实上，他们发现维生素C可以像基因技术一样修复TET2功能。通过促进DNA去甲基化，高剂量的维生素C会使干细胞成熟，并且还抑制了植入小鼠体内人类患者的白血病癌症干细胞的生长。

纽约大学病理学系助理教授Luisa Cimmino博士说：“有趣的是，我们还发现，维生素C治疗对白血病干细胞有类似损伤DNA的作用。因此，我们决定将维生素C和PARP抑制剂共同使用，后者能够通过阻止DNA修复的方式导致癌细胞死亡，并已经被批准用于卵巢癌治疗。”

图片来源：Cell

研究人员发现，将维生素C和PARP抑制剂结合可以增强对白血病干细胞的作用，使它们从自我更新转向成熟和细胞死亡。研究结果还表明，维生素C也可以驱使没有TET2突变的白血病干细胞走向死亡，因为它能提升任何正常的TET2活性。

通信作者Iannis Aifantis博士是纽约大学病理学系负责人，他说：“我们的团队正在大量的患者中系统地确定导致白血病风险的基因变化。这项研究表明，异常的TET2驱使的DNA去甲基化可以作为一种潜在的新型治疗方法。”

Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.032

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30868-1

（来源：中国生物技术网 2017-08-19）

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