北京时间10月3日下午5点30分，2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）获奖。获奖理由是“发现了细胞自噬机制。”

大隅良典，1945年2月9日出生于日本福冈。1974年从东京大学获得博士学位。1974年至1977年，他在美国洛克菲勒大学做博后，随后返回日本，任职于东京大学。2009年起，为东京工业大学教授。

今年的诺贝尔奖获得者发现并阐明了细胞自噬的机制——这是细胞成分降解和循环利用的一个基本过程。

自噬（autophagy）一词来源于希腊语auto-，意为“自我”，和phagein，即“吞噬”。因此，autophagy便引申为“自噬”。这个定义出现在上个世纪60年代，当时，科研人员首次观察到细胞能破坏自身成分，用膜将这些成分包裹，形成袋状囊泡并转移给溶酶体（lysosome）进行降解回收。人们对细胞自噬过程几乎毫无了解，因而相关研究一直是困难重重，直到上个世纪90年代初，大隅良典在一系列实验中，巧妙地利用面包酵母（baker's yeast）找到了细胞自噬所需的基因。通过继续研究，大隅良典阐明了酵母自身内自噬的基本原理，并发现类似的复杂组织也存在于人体细胞内。

大隅良典的发现为我们了解细胞是如何循环利用自身成分，树立了新典范。他的发现为我们了解并意识到细胞自噬在饥饿适应、感染反应等许多生理过程中的至关重要性开辟了新道路。自噬基因的突变会导致疾病的产生，自噬过程在包括癌症和神经性疾病在内的多种体内环境中充当的不可或缺的角色。

降解——存在于所有活体细胞中的重要功能

上世纪50年代，科学家观察到一种特别的细胞微结构（这种微结构的学名又叫做“细胞器”），这种细胞器含有能够消化蛋白质、碳水化合物和脂肪的酶。后来研究人员将这种细胞器称为溶酶体，相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家Christian de Duve就因为发现这种溶酶体而获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。到了60年代，科学家们在溶酶体中有时可以找到大量的细胞组成物质甚至是完整的细胞器。因此，科学家们认为细胞内存在着一种过程——将细胞内的“大型货物”送到溶酶体那儿。进一步的生化和显微分析也显示，一种新的囊泡会将细胞成分打包送到溶酶体处进行降解（图一）。发现溶酶体的Christian de Duve使用了“自噬”这个合成词描述这一过程。这种囊泡则被称为“自噬体”（autophagosome）。

图一：我们的细胞有着各种特别的细胞器。溶酶体就是这样的一种细胞器，它含有各种可以消化细胞成分的酶。细胞内还存在一种被称为“自噬体”的新型囊泡。当自噬体形成时，它会包裹住某些细胞成分，比如那些被破坏的蛋白质和细胞器。最终，它与溶酶体相融合，这些细胞成分便会降解为更小成分。这一过程为细胞的更新提供了养分和构建基础。

在上世纪70到80年代，科研人员将注意力放在了对另一种降解蛋白质的物质即“蛋白酶体”的研究上。在这个研究领域里，就有Aaron Ciechanover, Avram Hershko和Irwin Rose三位科学家因为发现泛素调节蛋白的降解而获得2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体能够有效地先后降解多个蛋白质，不过这种机制并没有解释细胞是如何处理更大的蛋白质复合物和破旧的细胞器的。那么自噬过程能够给出解释吗？如果可以，那其机制又是什么呢？

一个突破性实验

大隅良典曾活跃于多个研究领域，在1988年开始建立自己的实验室时，他将研究重点放在液泡中蛋白质的降解方面。酵母细胞相对比较容易研究，所以经常被用于人类细胞研究模型。对于研究在复杂细胞通路中具有重要作用的基因来说，它们尤其有用。但是大隅良典面临着一个主要的挑战：酵母细胞很小，内部结构在显微镜下很难区分，所以他就难以确定酵母细胞中是否存在着自噬作用。怎么办呢？他就想着，在自噬过程激活时，如果他能打断液泡中的降解过程，那么自噬体就应当在液泡中聚集，并能在显微镜下可见。于是他培养了缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过饥饿化细胞刺激自噬作用。结果是惊人的！几个小时内，液泡内就充满了未被降解的小囊泡（图二）.这些小囊泡就是自噬体，大隅良典的实验证明了自噬存在于酵母细胞中。更重要的是，他现在能够鉴别参与这一工程的关键基因了。这是一项重大的突破，大隅良典于1992年发表了这项结果。

图二：在酵母中（图左），液泡相当于哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅良典培育了缺乏液泡降解酶的酵母细胞。当这些细胞饥饿时，自噬体就会快速聚集在液泡中（图中）。他的实验证明了自噬存在于酵母细胞。下一步，大隅良典研究了数千种变异酵母细胞（图右），并鉴别出了15个对自噬至关重要的基因。

自噬基因被发现

大隅良典利用改造过的酵母菌株，其中吞噬体因饥饿而聚集。如果自噬重要基因失活，这种聚集不应该发生。大隅良典将酵母细胞暴露于一种化学物质，可随机在许多基因中诱发突变，随后他诱导自噬。他的策略成功了！在发现酵母自噬一年内，他就鉴别出了第一个对于自噬至关重要的基因。他随后的一系列精巧的研究发现，由这些基因编码的蛋白具有功能性。这些结果显示，自噬由一组蛋白和蛋白复合体调控，各自调节自噬体形成的不同阶段。（图三）

图三：大隅良典研究了由关键自噬基因编码的蛋白的功能。他勾画了压力信号如何发动自噬，以及蛋白和蛋白复合体促进不同阶段自噬体形成的机制。

细胞自噬——细胞中的关键机制

在发现了酵母中的细胞自噬机制后，仍有关键的问题待解。其他机体中是否存在着响应机制来调控这一过程？很快，科学家弄清了我们的细胞中也存在着完全一样的机制。用于研究人类细胞自噬重要性的工具现在已经可得。

感谢大隅良典和其他跟进研究的人，我们现在知道自噬调控重要的生理功能，以便细胞组件得以降解和循环。自噬能够快速提供能量燃料，及为细胞组件更新提供材料，从而对细胞响应饥饿或其他应激至关重要。在感染后，自噬能够清除入侵的胞内细菌和病毒。自噬对于胚胎发育和细胞分化也发挥作用。细胞还利用自噬清除受损蛋白和细胞器，这是一种质量控制机制，对于抵消衰老带来的副作用至关重要。

中断的自噬作用已被认为与帕金森症、2型糖尿病及其它老年易患病相关。自噬基因的变异能导致基因疾病。干扰自噬作用被认为与癌症相关。目前相关研究正在紧密展开，以期开发相关药物能在多种疾病中标靶自噬作用。

虽然自噬作用已为人所知超过50年，但直到大隅良典上世纪90年代颠覆性的研究之后，它的重要作用才得到确认。因为这一贡献，大隅良典被授予今年的诺贝尔生理学或医学奖。

细胞自噬机制研究为何摘得诺奖？

大隅良典及夫人和张宏2010年在西安参加第一届中日自噬研讨会。张宏提供。

10月3日下午五点三十分，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）的名字出现在诺贝尔奖官方网站的首页——2016年诺贝尔生理学或医学奖的桂冠因其发现细胞自噬机制最终被他一人独自收入囊中。

近几年来，细胞自噬一直被视作得诺奖的热门而屡屡出现在各类诺奖预测名单中。浙江大学医学院教授刘伟告诉记者，他们前几年一直期待这个领域获得诺贝尔奖，“今年得知大隅良典一人独立获得，真是非常兴奋”。

清理垃圾的细胞“吸尘器”

每年，汤森路透的引文分析师们都会挖掘其研究平台Web of Knowledge中的权威数据进行评估，识别各领域最有影响力的研究者，对诺贝尔奖获得者进行预测，并发布“引文桂冠奖”，迄今已成功预测了26位诺贝尔奖得主。

大隅良典正是2013年“引文桂冠奖”获得者。不过，同时提名的还有美国密歇根大学生命科学教授 Daniel Klionsky和日本东京大学生物化学与分子生物学教授Noboru Mizushima，他们三人的研究推动了对自噬的分子生物学机制以及自噬的生理功能的认识。不过，今年的诺贝尔奖却被大隅良典独揽。

“细胞自噬”从字面上看并不难理解，就是细胞“自我吞噬”。据第二军医大学教授孙学军介绍，“当细胞营养不良或受到外界伤害的时候，通过自噬，细胞可以度过比较困难的时期”。

中科院生物物理所研究员张宏补充解释称，自噬是细胞或者机体在缺乏能量、或受到胁迫环境，例如缺乏氨基酸、缺氧的情况下，就会在细胞里产生双层膜结构，可以包裹自己的一部分细胞质，运送到溶酶体进行降解。

此外，细胞会不断产生受损伤的细胞器，比如受损伤的线粒体以及蛋白质聚合体，这些需要自噬把它们包裹起来，运送到溶酶体进行降解，“就像家里清扫的吸尘器的功能，自噬不断地对细胞自己进行清理，保持细胞的稳态平衡”，张宏说。

而此次大隅良典之所以能够将诺奖揽入名下，也是因为虽然科学家观察到细胞自噬现象的时间不短，但人们对于自噬的分子机制却并不十分清楚，这便 46 33275 46 15289 0 0 1343 0 0:00:24 0:00:11 0:00:13 3033 46 33275 46 15289 0 0 1233 0 0:00:26 0:00:12 0:00:14 3412 46 33275 46 15289 0 0 1105 0 0:00:30 0:00:13 0:00:17 3109 46 33275 46 15289 0 0 1077 0 0:00:30 0:00:14 0:00:16 3110 46 33275 46 15289 0 0 1006 0 0:00:33 0:00:15 0:00:18 3154大隅良典研究的突破所在。

张宏告诉记者，大隅良典在上世纪90年代建了酵母为研究细胞自噬的模型，他通过遗传筛选找到很多基因，并通过研究基因功能，使人们对自噬的分子机制有所了解。“这些基因跟自噬现象在多细胞生物里是高度保守的，极大地推动了我们对自噬的了解，以及自噬异常跟疾病发生的关系。”张宏说。

不可或缺的细胞质量控制系统

孙学军告诉记者，自噬是一种细胞生理现象，它的作用首先是自我保护，抗衰老、对抗损伤如微生物的免疫，是其基本价值。

而正是因为自噬具有自我保护、能够维持细胞的质量平衡的特点，它的研究与疾病研究间的关联也显得愈发重要。

“比如神经退行性疾病，很多神经元都是由于蛋白质聚合体累积，使细胞不能正常发生功能或死亡。”张宏解释称，因而自噬跟肿瘤、免疫性疾病、糖尿病等几乎所有疾病都有关系。

事实上，这也是当下科学界对于自噬研究的焦点所在——科学家更多地将对自噬的研究聚焦到“它是细胞里的一个质量控制系统”这一层面。

据刘伟介绍，我国每年的国家科学基金很大一部分都是围绕细胞自噬在做，“因为它与很多疾病有关，从医学到生命科学、还有植物细胞的自噬等，涉及的面非常广，对疾病的治疗、对药物靶点的发现都非常重要”。

不过专家也指出，当下自噬研究直接的应用价值还没有得到很好的体现，但这并不能否定它在疾病研究中的价值。

张宏告诉记者，自噬的研究跟临床肯定有关系。“自噬是一把双刃剑，可以使细胞死亡、也可以使细胞存活，我们需要了解自噬具体的功能，那些死亡、有病变的细胞自噬功能到底异常在哪儿，我们才能对症下药。”

基础突破引来研究热潮

回看细胞自噬研究的历程，它能够成为当下研究的热门，离不开科学家的不懈推动。

据孙学军介绍，上世纪60年代，科学家通过电镜观察到了细胞自噬现象，并在不久后提出了“自噬”的概念。但当时碍于缺乏良好的研究工具，自噬研究的推进并不顺利。

“真正打开局面，把自噬现象推入研究正轨的是大隅良典”，张宏说，在他看来，“大隅良典的工作是开创性的”。正如诺奖评审委员会所说，“在我们理解细胞如何重复利用其成分方面带来了一种新范式。”

事实上，大隅良典同中国颇有渊源。2015年大隅良典获得中国生物物理学会颁发的贝时璋国际奖，以表彰他对中国科学的贡献，他亲自来中国参加会议并领奖。此外，大隅良典还和张宏一起组织了中日自噬研讨会，每年分别在中日两国举行。

张宏认为，大隅良典对中国的科学发展非常推崇，经常来中国参加学术交流。“他认为中国的科学在往上走，中国科学家的工作也比较扎实。”

据悉，中国的研究在自噬领域相当强。张宏是国际上第一个用多细胞生物做遗传筛选，找到了很多在酵母中不存在但在人类存在的新的自噬基因，最近发现这些自噬基因的突变会引起人类很多疾病。

此外，清华大学俞立在自噬和溶酶体再生方面，中科院动物所陈诠在线粒体选择性自噬方面，清华陈烨光在自噬和信号传导方面都有重要的工作，此外还有北医的朱卫国、中科院上海生科院胡荣贵、浙江大学刘伟老师等都有杰出的工作。“可以说中国科学家在自噬方面的研究是非常领先的，有一批科学家在从事相关研究。”张宏说。

事实上，对此次大隅良典获奖，也让张宏有了进一步的思考。他认为，大隅良典的获奖在重视基础科学、不片面追求高影响因子文章这些方面，给了国内科学界一个很好的警示。他坦言，“大隅良典为人谦逊，是我的榜样。”

德国莱布尼茨分子药理学研究所生物化学家Volker Haucke也表示，大隅良典是一个“非常谦虚的人”，“对于那些从事基础研究并且发现了不然有可能被隐藏数十年的过程的人来说，大隅良典是一个典型例子”。

( 来源：科学网，作者：王佳雯 陈欢欢 崔雪芹 闫洁)

盘点10年来诺贝尔生理或医学奖得主

中新网10月3日电 北京时间10月3日17时30分，日本分子细胞生物学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因发现细胞自噬的机制，荣获2016年诺贝尔生理学或医学奖。2015年中国科学家屠呦呦获得诺贝尔生理或医学奖，成为亚洲第一位获得这一奖项的女性科学家，也让这一奖项更为中国人所熟知。

诺贝尔生理学或医学奖所获成果，长期以来为人类的生命健康作出了突出贡献。现整理近10年诺贝尔生理或医学奖的获得者名单如下：

2015年

中国科学家屠呦呦因为“中药和中西药结合研究提出了青蒿素和双氢青蒿素的疗法”获得诺贝尔生理或医学奖；同时，爱尔兰科学家威廉•坎贝尔和日本科学家大村智因“发现对一种由蛔虫寄生病引发的感染采取了新的疗法”同获该奖。

2014年

英国科学家约翰•奥基夫和挪威两位科学家爱德华•莫索尔和梅•布莱特•莫索尔因“发现构成大脑定位系统的细胞”获得诺贝尔生理或医学奖。

2013年

美国科学家詹姆斯•E•罗斯曼和兰迪-W.谢克曼，以及德国科学家托马斯-C.苏德霍夫因“在细胞内运输系统领域的新发现，三人发现了细胞囊泡交通的运行与调节机制”获得诺贝尔生理或医学奖。

2012年

英国科学家约翰•格登爵士和日本科学家山中伸弥因“发现成熟细胞可被重写成多功能细胞”获得诺贝尔生理或医学奖。

2011年

美国科学家布鲁斯•巴特勒和法国科学家朱尔斯•霍尔曼因“他们对于先天免疫机制激活的发现”获得诺贝尔生理或医学奖；美国科学家拉尔夫 •斯坦曼也因“他发现树突细胞和其在获得性免疫中的作用”共同获得该奖。

2010年

英国科学家罗伯特•杰弗里•爱德华兹因为“在试管婴儿方面的研究”获得诺贝尔生理或医学奖。

2009年

澳大利亚科学家伊丽莎白•布莱克本、美国科学家卡罗尔•格雷德和英国科学家杰克•绍斯塔克因为“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”获得诺贝尔生理或医学奖。

2008年

德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森因“发现了导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒”获得诺贝尔生理或医学奖；法国科学家弗朗索瓦丝•巴尔-西诺西和吕克•蒙塔尼因“发现人类免疫缺陷病毒(即艾滋病病毒)”同获该奖。

2007年

美国科学家马里奥•卡佩奇和英国科学家马丁•埃文斯爵士以及美国科学家奥利弗•史密斯因为“在利用胚胎干细胞引入特异性基因修饰的原理上的发现”获得诺贝尔生理或医学奖。

2006年

美国科学家安德鲁•法厄和克雷格•梅洛因为“发现了RNA干扰——双链RNA引发的沉默现象”获得诺贝尔生理或医学奖。

来源：中国新闻网

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来源：界面