百亿市场的SERD药物，国内只有恒瑞和益方生物进入临床

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前段时间Olema上市，研究后发现靶向雌激素受体的药物是属于少数经过验证，未来市场前景好，且国内布局的企业少之又少的药物。本文就对此类药物的研发进展做个简单小结。

1. ER药物分类

2. ER药物赛道

3. 临床结果

4. ER药物公司的资本动态

5. 结语

对于ER+/HER2-乳腺癌，常用到他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和氟维司群，按照他们对雌激素受体的影响，可以分为以下几类。芳香化酶抑制剂阻断雌激素的合成，但会使得AF1产生突变，进而激活下游通路，促进乳腺癌的增殖。他莫昔芬属于SERM，兼具拮抗与激动功能，拮抗AF2，激动AF1，同样会激活下游通路，促进乳腺癌的增殖。氟维司群属于CERAN，他完全拮抗AF1和AF2，抑制乳腺癌的增殖，同时他也属于SERD，能够降解雌激素受体。

图1 雌激素受体构成（来源：olema官网）

虽然氟维司群的作用机理十分优秀，但他的肌注给药方式大大限制了患者便利性和生物利用度，导致因剂量问题而不能发挥更大的疗效。尽管如此，2019年全球销售额达到11亿美元。据olema招股说明书，内分泌和靶向治疗ER+乳腺癌的2019年全球市场为96亿美元，与之对应的是5年生存率约为30%，在临床上存在巨大的未满足需求。因此，现在第二代SERD全都是口服给药，但并不是所有的SERD都是CERAN，即有可能会部分激动雌激素受体导致肿瘤增殖。目前共有14种针对ER能口服的药物处于临床阶段，见下图，根据公开资料，查的罗氏的GDC-9545、阿斯利康的AZD-9833、Zentalis的ZN-c5、Olema的OP-1250、G1 Therapeutics的G1T48既是SERD，又是CERAN。

图2 ER药物赛道（来源：clinicaltrials和CDE；丰硕创投整理）

Elacestrant

患者情况：晚期/转移性ER+/HER2-乳腺癌，绝经后；A-C组：先前接受过≤2次化疗，>6个月内分泌治疗后发生进展；D组：先前接受过≤1次化疗，≥2线内分泌治疗后发生进展，包括氟维司群和CDK4/6抑制剂。所有患者接受400mgElacestrant QD治疗（n=50），IV期100%，内脏性疾病70%，中位先前治疗线数为3（D组为4），52%先前经过CDK4/6抑制剂治疗（D组为100%），50%先前经过氟维司群治疗（D组为100%），26%先前经过mTOR抑制剂治疗。基线上，51%患者检测到ESR1突变，包括D538G、Y537S/N/C、L536H/P/R、S436P和E380Q。

结果：24名患者接受400mg片剂，TEAE≥20%，等级主要在1到2级，没有出现治疗相关死亡事件，13%因AEs中止试验。6名确诊CR，mDOR为24.9周，中位缓解时间为8.2周，1名ESR1突变患者维持治疗3年，当下为SD。具体有效性结果见下图，ORR为19.4%，mPFS为4.5个月。（NCT02338349）

图3 Elacestrant有效性数据（来源：资料1）

小结：对接受过氟维司群和CDK4/6抑制剂的患者不能缓解疾病。6名CR（19.4%），13%因AEs中止试验，未出现3级及以上AEs。

SAR-439859

患者情况：绝经后ER+/HER2-转移性乳腺癌，先前至少经过6个月的内分泌治疗，对于晚期患者也允许接受化疗和靶向治疗，分为A组（150mgSAR-439859 QD）和B组（400mg SAR-439859 QD）。患者（n=62，A组13位，B组49位）的中位年龄为63岁（37-88），ECOG PS 0 (59.7%) 和1 (40.3%)，93.5%有内脏性疾病。所有患者先前接受过内分泌治疗，74.2%先前接受过靶向治疗，48.4%先前至少接受过3种疗法。

结果：61.3%遭受TRAE，等级均为1到2级，没有患者因AEs中止试验，CBR为35.6%。先前未经SERD、CDK4/6或mTOR抑制剂治疗的患者（n=14），ORR为21.4%，CBR为64.3%。下图为按照ESR1突变情况就行分类的结果图。（NCT03284957）

图4 SAR-439859的有效性数据（来源：资料2）

小结：先前未经SERD、CDK4/6或mTOR抑制剂治疗的患者（n=14），ORR为21.4%，没有患者因AEs中止试验，未出现3级及以上AEs。

GDC-9545

患者情况：ER+/HER2-转移性乳腺癌，先前接受不超过2次治疗，未接受过CDK4/6抑制剂如帕博西尼治疗。85名患者分为2组，A组（100mgGDC-9545 QD± LHRH激动剂），B组（100mg GDC-9545+125mg帕博西尼持续21天和停药7天，± LHRH激动剂）

结果：A组（n=39），相关AEs等级为1-2级，有3名出现3级AEs，如疲劳，转氨酶增加（导致降低药物剂量）和腹泻（导致降低药物剂量）。B组（n=46）,57%（n=26）遭受≥3级AEs，包括50%（n=23）嗜中性白血球减少症，1名由于3级发热性中性粒细胞减少而导致帕博西尼剂量减少。13%（11/85）出现由于GDC-9545而导致的1级无症状性心动过缓，没有患者由于AEs而中止治疗。A组的18/33名患者确诊PR或经历24周的治疗（CBR为55%）。先前经过氟维司群治疗和ESR1突变的患者观察到临床获益。（NCT03332797，资料3）

小结：A组的18/33名患者确诊PR（55%），没有患者由于AEs而中止治疗，出现3级及以上AEs，药物联用AEs更严重。

AZD-9833

患者情况：绝经前后ER+/HER2-晚期乳腺癌，至少经过1次内分泌治疗和不超过2次化疗。共入组60名患者，中位先前治疗数为5（1-9），82%先前经过氟维司群治疗，68%先前经过CDK4/6抑制剂治疗，接受AZD-9833的剂量从25mg到450mg QD范围。

结果：TRAEs≥10%的有视觉障碍（53%；91% G1，6% G2，3% G3），心动过速/鼻窦心动过速（45%; 93% G1, 7% G2）， 恶心 （18%；46% G1，55% G2），疲劳（13%; 38% G1, 63% G2）， 头晕（10%; 83% G1, 17% G3），呕吐（10%; 50% G1, 33% G2, 17% G3）和衰弱（10%; 67% G1, 33% G2）。3名患者遭受DLTs，分别为G3 QTcF延长（300mg）、G3呕吐（450mg）和1名（450mg）同时遭受G2视觉障碍、G2头痛和G2步态障碍。剂量降低后DLTs消解。未出现G4或G5 AEs。有效性数据下见图。（NCT03616587）

图5 AZD-9833有效性数据（来源：资料4）

小结：大多数接受过氟维司群和CDK4/6抑制剂，ORR为16.3%（7/43），3名患者遭受DLTs，出现3级AEs。

H3B-6545

患者情况：ER+/HER2-转移性乳腺癌患者接受为期28天1周期的每日口服H3B-6545，先前至少经过1次内分泌治疗和1次化疗/其他疗法。32名患者接受H3B-6545剂量范围100到450mg，97%患者先前经过CDK4/6抑制剂治疗，56%至少经过3种疗法。未观察到DLTs，仅观察到1例G3 TRAEs，淋巴细胞计数减少。有效性方面，观察到15名SD（47%），其中34%至少持续6个月。3名PR，他们都接受过CDK4/6抑制剂治疗，其中1名（ESR1突变）接受过2次治疗，另2名（1突变1野生）接受过5次治疗，包括氟维司群和化疗。（NCT03250676，资料5）

小结：15名SD（47%），3名PR（有2名接受过氟维司群），未观察到DLTs，仅观察到1例G3 TRAEs。

ZN-c5

关于此产品的初步临床结果，请查看我们之前的文章与众不同的Zentalis公司，first-in-class的口服选择性雌激素受体降解剂。

临床结果小结：大多数ORR都在20%左右，其中AZD-9833和H3B-6545在接受过氟维司群或CDK4/6抑制剂治疗后的患者仍能保持相似水准的ORR。GDC-9545虽然PR高达55%，但是在预治疗数较低的情况下得出的，而且其CBR和其他相似。同时这3款药物均出现3级AEs。

根据自有数据库，查的近5年关于ER药物的交易事件涉及金额总共为3.59亿美元，对应年份分别为2016年的0.0312亿美元，2017年的0.051亿美元，2019年的0.009亿美元和2020年的3.5亿美元。

同时，今年登陆美股的公司里，有2家主打ER药物，分别是Zentalis和Olema，IPO当天对应市值为7.63亿美元和18.87亿美元，其中Olema公司的OP-1250具有更好的脑渗透性，未来商业价值更大。

回到国内情况，布局的企业只有恒瑞和益方生物，产品的特性具体如何尚未可知，但从益方生物刚刚经历完10亿人民币的D轮融资，假设出让20%的股权，则估值约50亿人民币，再经过一段时间的催化，未来IPO的时候有望超过100亿市值。

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