超5项诺贝尔奖成果的基因疗法，既是风口也是风眼

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当我们在讨论投资基因疗法的时候，基因疗法的投资情况到底长啥样？

1. 五项诺奖成果

2. 风起云涌

3. 荆棘载途

4. 夸父逐日

5. 结语

前阵子，中科院院士潘建伟提到一部手机中有超过8项诺贝尔奖成果，强调了基础研究的重要性。同样的，在基因疗法领域里，也有超过5项诺贝尔奖成果。

1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，引发了现代生物学和遗传学的研究，于1962年获得了诺贝尔生理或医学奖。

1958年，Arthur Kornberg从细菌提取物分离出DNA聚合酶，首次在试管中合成DNA，于1959年获得了诺贝尔生理或医学奖。

1962年，Osamu Shimomura分离出绿色荧光蛋白GFP，Martin Chalfie和Roger Tsien进一步将其开发成不可或缺的生物工具，这一成就对遗传学领域非常重要，于2008年获得了诺贝尔化学奖。

1968年，Werner Arber发现限制性内切酶，也就是“分子剪刀”，于1978年获得了诺贝尔生理或医学奖。

1970年，Hamilton Smith纯化了第一个II型限制性内切酶Hind II，这种对限制性酶如何“切割”DNA以及宿主DNA如何保护自身的理解，是正在开发的现代基因工程疗法和CRISPR的基础，于1978年获得了诺贝尔生理或医学奖。

1971年，Daniel Nathans展示了II型限制性内切酶在绘制DNA序列中的实用性，还使用凝胶电泳分离出病毒DNA片段，于1978年获得了诺贝尔生理或医学奖。

2012年，Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier发现CRISPR基因组工程工具，于2020年获得了诺贝尔化学奖。

在近70年来这么多诺奖级的基础研究积累和近30年来的临床研究探索的推动下，终于诞生了几款in vivo的基因疗法产品。

2012年欧盟批准了首个基因治疗产品Glybera，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，载体为AAV1，后因患者少，价格贵而退出市场。2017年美国批准了第一个针对特定基因突变引起疾病的基因治疗产品LUXTURNA，载体为AAV2用于治疗双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良。2019年美国批准了第一个治疗SMA的基因治疗产品ZOLGENSMA，载体为AAV9。

LUXTURNA在2007年首次登记了临床，历时10年获批，据label，安全性数据的患者数为41名，有效性数据的患者数为31名。原研公司Spark于2019年被罗氏以48亿美元收购了。

ZOLGENSMA在2014年首次登记了临床，历时5年获批，据label，安全性数据的患者数为44名，有效性数据的患者数为36名。原研公司AveXis于2018年被诺华以87亿美元收购了。

开发周期短，临床费用低（患者数少），收购价值大，且商业价值高（ZOLGENSMA的2021年销售额为13.51亿美元），均表明了一件事情：基因疗法具有巨大的投资价值。

产业界也用实际行动，描绘了基因疗法领域这几年的风起云涌。

下面的数据来源，除另做说明外，均来自于biopharmadive网站自2019年以来的gene therapy新闻，截至10月18日，共收录了175条新闻。

2019年以来，在基因疗法领域大约发生了41起交易事件，潜在交易金额合计高达277亿美元，不少公司参与交易的次数多达3次及以上。每一行排序第一的公司分别与后面的公司产生交易。

图1 2019年以来的基因疗法领域交易事件（丰硕创投整理）

按照交易管线所处的开发阶段划分，处于临床前阶段的大约占76%。

图2 2019年以来的基因疗法领域交易事件的阶段分布（丰硕创投整理）

按照作用部位划分，前三大的作用部位分别为CNS、眼科和肌肉。

图3 2019年以来的基因疗法领域交易事件的作用部位分布（丰硕创投整理）

按照载体/转导技术划分，新型AAV占有61%左右，接下来是一些新型编辑技术，如CRISPR和碱基编辑。

图4 2019年以来的基因疗法领域交易事件的载体/转导技术分布（丰硕创投整理）

可以看出，过去三年，整个产业界的重心在于组织特异性的新型AAV，下面简单介绍下发生交易次数最多的几家制药企业和biotech。

辉瑞于2019年与Regenxbio就作用于脊髓的新型AAV9发生交易。于2020年与Homology进行了6000万美元股权投资，该司领先产品的载体为造血干细胞衍生的AAVHSC，处于1/2期临床阶段治疗苯丙酮尿症。于2021年与Voyager就新型AAV衣壳在CNS和心肌领域发生交易，预付款3000万美元，潜在交易金额高达6.3亿美元。于2022年与Beam就碱基编辑在CNS/肝脏/肌肉领域发生交易，预付款3亿美元，潜在交易金额高达13.5亿美元。

再生元于2020年与CRISPR就血友病领域发生交易，1亿美元预付款。与Upen就鼻喷雾AAV开发的COVID-19中和抗体发生交易。于2022年与ViGeneron就玻璃体内注射AAV在遗传性视网膜病变发生交易。

诺华于2020年与Dyno就新型AAV衣壳在眼科领域发生交易。于2022年与Voyager就新型AAV衣壳在CNS领域发生交易，预付款5400万美元，潜在交易金额高达16.22亿美元。与Precision就ARCUS®核酸酶在血液领域发生交易，预付款7500万美元，潜在交易金额高达14.75亿美元。

百健于2020年与Sangamo就锌指蛋白在CNS领域发生交易，预付款3.5亿美元，潜在交易金额高达27.2亿美元。于2021年与ViGeneron就玻璃体内注射AAV在遗传性视网膜病变发生交易。与Capsigen就新型AAV衣壳在CNS/肌肉领域发生交易，预付款1500万美元，潜在交易金额高达13.15亿美元。

介绍完制药企业，下面介绍一下这家发生了交易次数较多的biotech Voyager，除了前面提到的与辉瑞和诺华之间的交易，还有与Neurocrine发生了交易，预付款1.65亿美元，潜在交易金额高达18.65亿美元。

这家biotech的核心技术为TRACER，开发新型AAV衣壳，对CNS和心肌具有更强的选择作用。这3笔交易的预付款合计2.49亿美元，截至10月21日，市值为2.13亿美元，成立至今累计稀释性募资为1.934亿美元。

Voyager近3年交易得来的现金比当下市值还高这一现象，再次说明了资本市场定价有时是十分谨慎的。对于这种领先管线当下还处于临床前阶段的biotech，除开对未来的积极幻想产生的泡沫之外，它的真实估值其实就是这个水平，公司清算价值，这个价值仅仅是为了获得这家公司所积累的一些实验数据而给予的定价。

图5 VYGR股价相对于发行价的涨跌幅（丰硕创投整理）

看完交易事件，再看下M＆A事件。

与交易不同的是，M＆A标的更多的是那些已经进入到临床及之后阶段的公司。这些阶段之间的区别，其实也意味着制药企业若将一款产品完全占为己有的话，在一次性付出更高代价的同时，对标的本身的实验数据完整度也会要求更高。

在基因疗法领域，想要达成“鱼跃龙门海天阔”的话，至少需要跨越两道十分重要的门槛，第一道是CMC，第二道是人体上的POC。而这些处于临床及之后阶段的公司，大多数都展示了跨越这一道或两道门槛的实力，所以处于这个阶段的公司将会是M＆A的大概率标的。

图6 2019年以来的基因疗法领域M＆A事件（丰硕创投整理）

看完M＆A事件，再看下积极临床数据公布。

大约披露了37项积极临床数据事件，包括ex vivo，按照开发阶段划分，主要集中在POC阶段即1/2期。

图7 2019年以来的基因疗法领域积极临床数据公布所处阶段（丰硕创投整理）

按照作用部位划分，主要集中在血液、肌肉和CNS领域。

图8 2019年以来的基因疗法领域积极临床数据公布作用部位分布（丰硕创投整理）

2019年4月18日，Mustang Bio公布了MB-107治疗X连锁严重联合免疫缺陷SCID-X1（泡泡男孩）初步积极数据，技术手段为ex vivo 慢病毒，披露了8名受试者数据，观察到功能性T细胞和B细胞的重建以及NK细胞计数正常化，当天股价+112.03%。

2021年6月26日，Intellia/再生元公布了NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白相关遗传性淀粉样变性ATTR的积极数据，这是一种in vivo CRISPR疗法，通过LNP包裹TTR特异性sgRNA和Cas9 mRNA，靶向肝脏。披露了6名受试者数据，所有AE均为1级，呈现剂量依赖性药效学响应，血清TTR蛋白浓度平均降低52%（0.1mg/kg）和87%（0.3mg/kg）。这是CRISPR基因编辑成功用于人体内治疗疾病的第一个临床证据，当天Intellia股价+50.21%。

2019年4月2日，Sangamo公布了SB-525治疗血友病A的积极数据，其载体为AAV2/6。披露了8名受试者数据，FVIII呈剂量依赖性增加，最高剂量组3e13 vg/kg实现了正常FVIII水平（n=2）。这个方案里不需要预防性类固醇处理，这是一个重大的突破，现美国获批的两种in vivo疗法里，都是需要口服类固醇来限制AAV的潜在不良免疫反应，哪怕是相对独立的眼睛疾病（视网膜下注射）也不例外。当天股价+28.96%。

2022年6月23日，UniQure公布了AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症的积极数据，其载体为AAV5，脑立体定位注射。披露了10名受试者数据，低剂量组6e12 vg，治疗12个月后，4名可评估患者CSF中mHTT平均减少53.8%，对照组为16.8%。当天股价+26.97%。

上面这些交易、M＆A以及积极数据公布的事件，说明基因疗法正处于一个蓬勃发展，风起云涌的时代。

基因疗法正如一场台风，席卷了产业界和资本市场的大量资金，然而无论这场台风有多大，依旧有风眼的存在。在风眼里，只能安安静静、悄无声息地看着身边不远处的事物在风口里起舞。

有好消息，就有坏消息。下图按照时间顺序（蓝色示意箭头）排列了2019年以来的基因疗法新闻消息，绿色为坏消息，红色竖线为跨越年份。

整体上来看，基因疗法的坏消息出现概率大约在30%左右，所以千万别被那70%的好消息所麻木掉了，这些坏消息只要出现在任何一家biotech身上，都将是致命的伤害。

图9 2019年以来的基因疗法领域坏消息分布（丰硕创投整理）

将这些坏消息进行分类，分为数据公布和公司运营，大多数是由于不及预期的坏数据公布造成。

图10 2019年以来的基因疗法领域坏消息分类（丰硕创投整理）

和上面好数据公布的分布情况相似，大多数坏数据的公布分布在POC阶段即1/2期。

图11 2019年以来的基因疗法领域坏数据阶段分布（丰硕创投整理）

而这些坏数据的公布，绝大多数都是由于出现了安全性的问题。安全性是基因疗法里一直都存在的拦路虎。

1999年首次in vivo治疗疾病的基因疗法，年仅18岁Jesse Gelsinger因多器官衰竭而被基因疗法夺走了性命，成为第一个基因治疗的死者，这是一种腺病毒疗法。

2000年使用逆转录病毒进行ex vivo治疗SCID-X1疾病，20名受试者中有5名后期发展成白血病。

图12 2019年以来的基因疗法领域坏数据归因（丰硕创投整理）

虽说20年前基因疗法因安全性事件进入了至暗时刻，如今随着新型技术的进步，又迎来了新一轮高速发展，但哪怕实验室阶段的安全性数据是多么地安全，到了人体里依旧要小心再小心。

处于1期阶段的辉瑞的PF-06939926，载体为AAV9，治疗DMD，因出现严重肾脏并发症，心肌炎，肌无力和过高水平的凝血因子而被FDA叫停临床。

下面是一些处于1/2期、2期和3期阶段的安全性事件。

Solid SGT-001 AAV9 DMD：血小板计数减少，红细胞减少，血液/肾脏/心脏/肺部并发症的免疫反应。

Sarepta SRP-9001 AAVrh74 DMD：一名患者给药两天后出现横纹肌溶解症/酶升高。

Audentes/安斯泰来 AT132 AAV8 X连锁肌小管性肌病：1例肝毒性导致死亡→3例→4例。

BioMarin BMN307 AAV5 苯丙酮尿症：致小鼠肝癌。

安斯泰来 AT845 AAV8 庞贝病：严重周围感觉神经病变。

Adverum ADVM-022 AAV.7M8 wAMD：炎症/视力丧失/眼压下降。

UniQure AMT061 AAV5 血友病B：肝癌。

基因疗法的全身毒性、肝毒性以及致癌等安全性事件不绝于耳，哪怕是已经处于商业化阶段的Zolgensma依旧爆出一些安全性事件，如在小动物试验中观察到炎症反应，有2名患者因急性肝衰竭而死亡。

讲完临床数据上的坏消息，下面就轮到公司运营上的坏消息了。

公司运营上的坏消息大体上分为4类，裁员/厂、CMC、补充数据和价格。

裁员/厂方面，曾经的ex vivo基因疗法霸主蓝鸟生物成为了既裁员也出售厂房的公司，聚焦在肌肉领域的Solid三年时间里两度裁员，聚焦在CNS领域的Orchard、Taysha和Passage Bio也裁员，最后聚焦眼科领域的Adverum也裁员。这些疾病领域正是基因疗法里的热门领域，同时也是十分惨烈的领域。

CMC问题是所有新型modality的噩梦，在基因疗法里也是频繁出现的。CNS领域的Voyager 和Axovant都曾因此而被FDA叫停临床试验，眼科领域的Regenxbio因手术输送设备问题而被FDA叫停临床，就连处于2/3期临床阶段的ex vivo疗法公司Orchard因CMC问题而终止开发。

好不容易完成了临床试验，拿到积极结果，并向FDA提交了BLA，而FDA却要求审查更多的临床数据而一再推延药物获批的时间。BioMarin治疗血友病A（Roctavian）的in vivo疗法，分别在2020年和2022年被FDA要求提供更多的临床数据。蓝鸟生物治疗β地贫（beti-cel）和脑肾上腺脑白质营养不良症CALD（eli-cel）的ex vivo慢病毒疗法也是基于同样理由而被FDA延长审查时间。

坏消息里面的大满贯得主蓝鸟生物，因为价格原因，处于商业化阶段的产品也不得不退出市场。从德国撤出基因疗法Zynteglo，从欧洲撤出Skysona。

所以开发一款商业化成功的基因治疗产品十分不容易，这些问题贯穿产品的整个生命周期，就连上文提及的这款具有里程碑意义的LUXTURNA也多年未曾出现在罗氏的财报里了（销售额太低没资格出现名字）。

资本寒冬的到来，无疑给近几年火热的基因疗法当面浇了一盘冷水。

下图是CGT（细胞与基因治疗）领域近几年的融资情况，2022H1下降严重，总融资额降至2017~2019年的水平。下降最为严重的渠道则为IPOs和后续融资，同比下降90%以上。

图13 近几年/2022H1的CGT融资情况（ARM）

下图则为基因疗法指数今年上半年的走势情况，同样跌的很厉害。

图14 相关指数今年上半年走势情况（ARM）

近几年基因疗法取得了历史性突破，吸引了产业界和资本市场的大量关注，然而随着坏消息的频繁出现以及资本寒冬的到来，时刻悬在基因疗法头上的两把刀，开发失败与商业化失败，似乎越来越迫近了。

这和夸父逐日一个道理，行情好的时候，基因疗法公司可能被称作志存高远，投资他们是一件十分美好的事情。行情差的时候，基因疗法公司可能被称作不自量力，投资他们可能会遭人唾弃。

只要人们对于治愈疾病的初心未改，那么对于基因疗法的热衷是永远不会变的。传闻古代时期，徐福带着500童男童女东渡“三神山”，寻找长生不老药，现今人们只是换了一种方法，寄望于基因疗法等以开发出更多能够使得人们健康长寿的药物。

目前基因疗法正处于Gartner炒作周期中的下坡期，那么下一波的新增长动力可能是什么？是上文提及的热饽饽新型组织特异性AAV和CRISPR？

图15 Gartner炒作周期

其实不完全是，下图统计了近两年基因疗法的一些初创公司，未来的可能风向可以用5个“新”字来概括。新编辑工具，新递送工具，新生物机理，新作用对象以及新筛选工具。

图16 近两年基因疗法的初创公司（丰硕创投整理）

新编辑工具包括Prime编辑。

新递送工具包括大容量的非病毒递送平台，新型AAV平台，大容量HSV递送平台，细小病毒载体，新型腺病毒载体平台，高效的玻璃体内注射技术。

新生物机理包括表观遗传编辑。

新作用对象包括抗衰老，RNA呼吸道病毒，细胞微环境。

新筛选工具包括通过AI的手段来加速药物的发现过程。