写意报告丨肺癌的转化医学及最新进展

整理丨意药同萌 @静水流年

编审丨意药同萌 @江河

编辑丨同写意 @Meiko

周彩存老师在同写意论坛第84期活动中作报告

/01/

肺癌的用药现状

目前肺癌的精准治疗已经进入分子水平。在有明确驱动基因的情况下，如EGFR突变、ALK、ROS1重排等，靶向治疗是绝对的首选标准。然而，在找不到驱动基因的情况下，肺癌的治疗只有选择免疫治疗加化疗或者免疫单药治疗的路径。

/02/

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：

成也转化医学，败也转化医学

研究发现，免疫治疗有很好的疗效，却并不适用于所有的病人。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂二线治疗，晚期非小细胞肺癌的有效率仅14-20%，无法更好的满足治疗需求。

当一种治疗不能适用于绝大多数病人，则需要寻找匹配的最佳患者人群。转化医学在此时，扮演着至关重要的角色。

提到这一点，值得一提的是默沙东的“弯道超车”，转化医学是默沙东成功的决定因素。在Keynote-010的研究设计中，默沙东加入了PD-1表达水平的检测，验证PD-1的表达水平跟临床疗效之间的相关性。

统计结果显示， PD-1水平大于50%，高表达的患者，呈现出了良好的PFS数值，达到10.3个月，而化疗药物治疗组仅有6个月 ；低表达的患者，PD-1水平在1%到49%之间的，或者不表达PD-1的患者，PFS水平相对于化疗药物组，没有呈现任何差异，数值也并不理想。由此，默沙东选择了PD-1高表达的患者作为主要受试人群。

而同时进行此项研究的BMS，患者入选标准定义为表达PD-1的患者，未加入表达水平的差异。导致了BMS的最终临床试验结果的失败，不同治疗组间PFS没有表现出显著性差异。

同PFS的结果一样，在以OS为终点的临床研究，也呈现了同样的结果。MSD的Keynote-024选择了PD-1水平大于50%，高表达的患者，OS表现出了显著性差异；而BMS的 Keynote-042则选择了PD-1水平大于5%的患者，导致了治疗组之间的OS没有差异。此项临床试验的阴性结果，直接导致了BMS的股价暴跌。

/03/

TMB：肿瘤突变负荷的重要性

PD-1并不是一个最好的biomarker。

对于PD-1高表达、阳性的患者，PD-1/PD-L1能够达到很好的疗效，然而对于PD-1不表达的患者，同样也能够取得14%的客观缓解率。

这一点体现了抗肿瘤免疫是一个多环节的过程，在抗肿瘤免疫应答的过程中，从DC细胞呈递抗原，到启动T细胞介导的免疫反应，激活B淋巴细胞等，任何一个应答环节出现异常，免疫治疗都达不到理想的效果。

PD-1不能成为最佳预测效应的biomarker，使研究人员设想是否可以以抗原为biomarker，从而提出了双免疫联合的理论基础—免疫联合治疗。

例如将CTLA-4和PD-1/PD-1联合，油门加速上，再松开刹车，CTLA-4是油门，PD-1/PD-1是刹车，两者联用，则能产生1+1>2的协同效应。而这样的理论，在细胞水平取得了理想的数据后，逐渐从bench走向了bedside。

阿斯利康进行了样本量为1118人的大样本临床研究，研究分为3个治疗组，单药免疫治疗，联合免疫治疗，和化疗药物治疗，然而并没有取得有显著性差异的PFS,试验以失败告终。

BMS也进行了样本量为1739人的研究，但分为两个研究层。

一层分为PD-L1表达组和不表达组，每一分组再分组进行3组治疗。对于PD-L1阳性的患者人群，研究分为单药免疫治疗, 免疫联合治疗，和化疗药物治疗3个对照组；对于PD-L1阴性的患者人群，研究分为单药免疫治疗, 免疫治疗联合化疗，和化疗药物治疗3个对照组。

另一层是筛选出肿瘤突变负荷 TMB ≥10 mut/MB的患者，分为免疫联合治疗和化疗单药治疗组。最终的结果显示：PD-L1阳性的患者群体中，三组的OS取得了显著性差异；TMB ≥10 mut/Mb的患者群体中，两组的PFS取得了显著性差异。

而此项研究中，TMB ≥10 mut/MB，即使是PD-L1不表达的人群，免疫联合治疗的效果也优于单化疗治疗的效果。但对于TMB <10 mut/MB，且PD-L1不表达的人群，免疫联合治疗没有呈现出任何的优势。

Checkmate568和Checkmate227的临床试验也交互验证了此项结论。

肿瘤突变负荷TMB的重要性由此被验证。

/04/

TMB：肿瘤突变负荷检测面临的困境

TMB需要先做NGS检测，由此会产生高昂的费用，费用是问题之一，但并不是国内面临最大的问题，国内面临最大的问题在于TMB的定义并不明确。

突变包括点突变、缺失突变、移码突变、插入突变等，所有的突变产生的预测效能是否相同，这一点并不明确。

点突变未来产生新抗原的可能性只有0.64，而插入突变产生新抗原的机会可以达到20%。这提示着不同突变的预测效能是不一样的，而目前计算TMB的时候都以“1”为基数，显然并不合适。由于预测效应不准确，导致不能把更好疗效的病人挑出来，这仍然是悬而未决的难题。

另一难题是突变负荷越多，产生新抗原的可能性会增加，理论上是可行的。但并不是所有的突变都能表达蛋白，只有很少一部分的突变可能表达新抗原的蛋白，表达的蛋白当中，又只有很少一部分会被MHC靶向识别，MHC识别的基础上能够再被TCR识别的则仅剩寥寥无几，这些过程之间不存在量效的关系。这些导致了TMB在临床中的作用非常有限。

以怎样的标准找到新的抗原，如何找到免疫应答环节中的异常，是目前的研发人员面临的主要难题和任务。

/05/

免疫治疗的局限性

临床研究证明，免疫治疗并不适用于所有的人群。对于70岁以上的老龄病人，使用免疫治疗，反而会导致疾病快速进展（HD）。另一群体不适用于PD-1的群体是MDM2/MDM4突变人群，这类群体在使用免疫治疗时，也会导致疾病快速进展。

另一种情况是免疫治疗，有时会导致假性进展。由于免疫细胞的聚集，肿瘤会在一定时期内出现表面看起来增大的现象，但随后会出现很好的治疗效果。

目前的鉴别假性进展和真性进展的方法是通过组织病理检验，然而严格操作的临床医生并不多。研究发现假性进展和真性进展的患者，通过ctDNA水平检测可以区分，进行ctDNA检测鉴别肿瘤的假性进展和真性进展，是未来必须要加入到临床中的工作。

/06/

免疫治疗的未来

免疫治疗目前的客观缓解率只有20%，改变肿瘤的微环境是未来免疫治疗的方向。具体可以包括联合化疗药物、放射疗法、抗血管生成治疗等。

联合治疗的好处在于将肿瘤的微环境从免疫抑制微环境转变为炎症微环境，从而发挥T细胞的作用。在鳞癌，非鳞非小细胞肺癌中，免疫加化疗治疗都已经观察到PFS和OS的显著改善。

由于放疗会诱导放射性炎症，可以导致肿瘤微环境的改变，导致抗原的释放，故免疫治疗和放疗结合的两者结合也可以达到理论上的优异效果。

在目前的实际临床中，也检测到经过放射治疗的病人会出现PD-1的高水平表达，以及免疫加化疗治疗的患者，肿瘤治疗的效果最优异。从一定程度上，这些都证明了免疫疗法和其他疗法联用的协同效应。

对于复发以后的患者，免疫治疗可以作为维持治疗，临床研究取得过PFS延长了将近一年的优异结果。

值得注意的是，免疫治疗联合其他治疗时，治疗顺序不同也会导致结果的不同。

阿斯利康的Pacific 1临床研究取得了很好的结果，但结果显示免疫治疗在后的实验设计似乎并不是最佳治疗模式。

同步放化疗加免疫或者诱导放化疗加免疫，免疫治疗在前，病人受益往往能达到最大。罗氏的临床研究和Pacific基本相同，但是增加了免疫治疗在前的治疗组，安全性上没有差异，但有效性优于免疫治疗在后。这是未来临床研究要证实的问题。

阿斯利康在此基础上增加了Pacific 2的临床研究，在实验设计上增加了免疫加化疗，再以免疫治疗为巩固治疗组，对比免疫加化疗后以安慰剂为巩固治疗组的创新设计。

然而中国的研发企业，只看到了Pacific 1的乐观结果，盲目跟风，却没有领悟到Pacific 2的创新精神。

一个新的设想是免疫治疗是否可以用于早期的癌症患者。

BMS做了先辅助再手术的临床研究，入组了23例患者，免疫治疗进行两个周期后，再进行手术，结果取得了很好的客观缓解率，并发表在NEJM。有一个有趣的现象，突变负荷越高的患者，获得PR/CR的几率越大，在早期的患者中更加明显。先辅助治疗也应成为未来重点需要研究的课题。