作者：植德生命科学组 钟月萍 刘天琦 黄晓琳 易霏霏
药品与人民群众健康息息相关，2019年《药品管理法》的修订标志着我国开始全面实施药品上市许可持有人制度，并引入全生命周期管理理念。随后，将于今年7月1日正式生效并施行的新版《药品注册管理办法》（“新《办法》”）进一步体现、固化药品审评审批制度改革的成果，鼓励药物研制的创新，优化注册程序。本文将以问答形式，针对新《办法》的热点问题进行简要解答。
1药品注册申请人/药品上市许可持有人是否可以有多个？非药品实际研制机构或生产企业是否可以作为药品注册申请人？
解答：根据新《办法》的规定，药品注册申请人/药品上市许可持有人只能为单一主体。药品注册申请人/药品上市许可持有人不必须为药品的实际研制机构或生产企业，能够承担相应法律责任的企业或药品研制机构均可作为药品注册申请人，该等情形中，药品的实际研制机构或生产企业可以与药品注册申请人/药品上市许可持有人通过书面合同明确约定其各自的权利与义务。相关条款：第三条 药品注册是指药品注册申请人依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。
申请人取得药品注册证书后，为药品上市许可持有人。
第九条 申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。2
新《办法》规定的原辅包登记及关联审评审批如何理解？
解答：根据新《办法》的规定，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器（“原辅包”）的生产企业可自行选择是否在原辅包登记平台登记其产品信息和研究资料，即不强制原辅包进行登记。如果药品制剂申请人选择未登记的原辅包，则相关研究资料随药品制剂注册申请一并申报即可。除了仿制境内已上市药品所用的化学原料药可以申请单独审评审批之外，原辅包均由药品审评中心在审评药品制剂注册申请时进行关联审评。以化学原料药为例，如果药品制剂申请人自行生产化学原料药，则由药品制剂申请人完成原料药登记并在提出药品制剂注册申请时与其关联，或直接随药品制剂注册申请一并申报原料药研究资料并与药品制剂注册申请关联审评；如果药品制剂申请人选择其他生产企业生产的化学原料药，则由原料药生产企业完成登记并由药品制剂申请人在提出药品制剂注册申请时与其关联，或原料药生产企业选择不登记，随药品制剂注册申请一并申报研究资料并与药品制剂注册申请关联审评。相关条款：第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。
化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。
第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。
第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记企业补充资料，可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。
仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。
第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。
未通过关联审评审批的，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。3
新《办法》接受境外临床试验数据用于药品注册申请，是否意味着已在境外完成的临床试验能够豁免或替代境内临床试验？
解答：新《办法》允许使用来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理相关要求的境外研究资料和数据支持药品在境内申请上市注册，但境外临床试验数据仍需经药品审评中心进行审评，如其不足以证明药品的安全性、有效性和质量可控性，则可能会被要求在境内重新进行药物临床试验等研究工作。因此，药品注册申请接受境外药物临床试验数据不意味着直接豁免或替代境内的临床试验。相关条款：第十条 申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。......申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
使用境外研究资料和数据支持药品注册的，其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则，并符合我国药品注册管理的相关要求。4
获准开展的药物临床试验，在完成I期临床试验后能否直接开展II期临床试验？
解答：新《办法》建立了后续分期临床试验方案滚动提交制，即后续分期开展的临床试验不需要重新提交药物临床试验申请，但仍需取得伦理委员会的同意并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。相关条款：第二十六条 获准开展药物临床试验的，申办者在开展后续分期药物临床试验前，应当制定相应的药物临床试验方案，经伦理委员会审查同意后开展，并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。解答：药品生产工艺随药品注册申请一并接受审评，经核准后作为药品注册证书的附件发放给药品上市许可持有人。药品上市后，药品生产工艺发生的变更实行分类管理，仅在发生重大变更时需经审批。药品上市许可持有人应在充分研究和验证的基础上，自行评估该等变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，并据此提出补充申请、备案或者报告。其中，药品生产工艺发生重大变更的，需以补充申请的方式申报；发生中等变更的，需在变更实施前报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门（如为境内生产的药品）或药品审评中心（如为境外生产的药品）备案；发生微小变更的，在年度报告中报告即可。相关条款：第十一条 变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。
第七十七条 药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。持有人应当按照相关规定，参照相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究工作。药品上市后变更研究的技术指导原则，由药品审评中心制定，并向社会公布。6
申请药物临床试验时是否涉及临床试验机构的现场核查？
解答：药品注册现场核查（药品注册研制现场核查和生产现场核查）均在药品上市许可申请阶段由药品审批中心决定启动，申请药物临床试验阶段不涉及现场核查，但药物临床试验机构通常为药品注册研制现场核查的对象。药品注册研制现场核查由药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险启动。药品注册生产现场核查原则上根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险启动，但创新药、改良型新药及生物制品必须进行药品注册生产现场核查。相关条款：第四十五条 药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。
药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求，由药品审评中心制定公布；药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，由药品核查中心制定公布。第四十六条 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。药品审评中心决定启动药品注册研制现场核查的，通知药品核查中心在审评期间组织实施核查，同时告知申请人。药品核查中心应当在规定时限内完成现场核查，并将核查情况、核查结论等相关材料反馈药品审评中心进行综合审评。第四十七条 药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。对于仿制药等，根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况，基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。解答：药品注册生产现场核查和GMP检查应分别进行，二者不可相互替代或链接，但根据新《办法》的规定，上市前GMP检查可由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。相关条款：第四十八条 ......需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。上市前药品生产质量管理规范检查的管理要求，按照药品生产监督管理办法的有关规定执行。
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根据新《办法》，药品注册检验可在药品注册申请受理前提出，那么受理后是否还会被要求进行注册检验？
解答：药品注册申请受理前进行注册检验的，受理后不再强制进行注册检验，而是基于药品审评或现场检查的需要决定是否启动注册检验。例如，在药品审评过程中发现注册检验的结果存疑或有待进一步研究的，或者在现场检查过程中认为有需要的，药品审评中心可以再次启动注册检验。同时，新《办法》仅规定药品注册检验在药品注册申请受理前原则上只能提出一次，但未限制受理后可进行注册检验的次数。但需要注意的是，如果送检是在完成商业规模生产工艺验证之前（如申请药物临床试验阶段）进行的，药品注册申请受理后是仍需接受注册检验的，因为完成商业规模生产工艺验证之前进行的检验不属于受理前的注册检验。相关条款：第五十四条 申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。原则上申请人在药品注册申请受理前只能提出一次药品注册检验，不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验。申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致，不得在药品注册检验过程中变更药品检验机构、样品和资料等。9
新《办法》规定的四种药品加快上市通道分别适用于什么阶段？
解答：突破性治疗药物程序及附条件批准程序均只适用于药物临床试验阶段，优先审评审批程序只适用于药品上市许可申请阶段，特别审批程序在药物临床试验阶段和药品上市许可申请阶段均可提出。相关条款：第五十九条 药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。第六十三条 药物临床试验期间，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准：（一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；（二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
第六十八条 药品上市许可申请时，以下具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序：（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；（三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；（四）纳入突破性治疗药物程序的药品；（五）符合附条件批准的药品；（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。第七十二条 在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。10
已上市药品增加新的适应症及用法用量，应如何处理？
解答：根据新《办法》第二十七条的规定，已上市药品如增加新的适应症，药品上市许可持有人应当针对新增的适应症开展上市后研究，并且需提交新的药物临床试验申请。相关条款：第二十七条 获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。
获准上市的药品增加适应症（或者功能主治）需要开展药物临床试验的，应当提出新的药物临床试验申请。
植德生命科学组
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