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2023年诺贝尔首奖医学奖揭晓!因为新冠疫苗,匈牙利裔女科学家和美宾大教授获殊荣……

价值线 2023-10-03


  价值线综合 | 来源

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边江| 编辑 

 


价值线导读

2023年诺贝尔奖首奖今起颁发!生理学或医学奖于北京时间10月2日下午5点45分率先公布。


匈牙利裔女科学家和美国宾大科学家韦斯曼,因为其科研成果间接推动开发出高效新冠病毒疫苗而获此殊荣。


相较于往年,今年诺贝尔奖的奖金增加了100万瑞典克朗(约合65万元人民币),达到1100万瑞典克朗(约合715万元人民币)。


此次获奖mRNA技术的两位奠基人——Katalin Karikó、Drew Weissman。获奖理由:表彰他们发现核苷修饰,从而开发出有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19。


今天价值线特别关注两位获奖科学家的传奇故事。


青年Katalin Kariko,
从匈牙利到美国

1955年1月17日,Katalin Kariko出生在匈牙利的一个只有约一万人口的小镇上。她从小就有着强烈的好奇心,喜欢爬到树上去看鸟窝,看邻居家的母牛分娩,甚至观察她身为屠夫的父亲处理猪肉。

博士毕业后,Katalin Kariko在匈牙利南部城市Szeged,匈牙利科学院下属的生物研究中心工作。

Katalin Kariko痴迷于信使RNA。这是一种很特别的RNA,它告诉细胞,要为人体制造哪些蛋白质。理论上,如果能操控制造信使RNA,告诉它要制造哪些蛋白质,人类就能获得一个最厉害的武器,去抵抗疾病。

想法很美好,但这只是理论。人类对它的了解刚刚开始,在1980年代,这是一个远远还看不到成果的基础研究。

不出意外,没有科研成果的Katalin Kariko,在她30岁那年,被单位解雇了。

她想在欧洲找个近一点的工作,但一直未如愿。结果,只有位于遥远的美国宾夕法尼亚州的天普大学,给了她一个工作机会。

1985年的一天,她和丈夫带着才两岁多的女儿,踏上了赴美漂泊之路。

1980年代的匈牙利,是前苏联阵营里自由开放度最大的之一,但经济发展水平依然远远落后于西欧。

他们家唯一值钱的资产,是一辆汽车。卖掉后,在黑市上换了900英镑。她把这900英镑,缝在女儿的泰迪熊里,进入美国。

从1990年开始,科学家尝试用信使RNA来制造新药,但结果都很不理想。

那个年代,人类对信使RNA了解太少。这个技术致命的缺陷是,它在到达靶细胞之前,就被人体的防御系统破坏了。更严重的是,人体会本能的反击外来入侵者,产生严重的免疫反应,甚至导致死亡。

经过很多次失败,多数科学家都放弃了,信使RNA领域被称为“科学上的一潭死水”。

Katalin Kariko拿不到经费,团队解散了,1989年,她加入宾大药学院。

那些年,是她职业生涯的最低谷,没有人相信她。

1995年,因为拿不到经费,没有项目,也没有成果,她在宾大又被降级到最低级别。

换个人,此时都会想去别的地方,或者换一个方向,但Katalin Kariko很轴,她坚持下来了。


宾大相遇,一切的开始

1998年,时来运转,Katalin Kariko终于熬到了第一笔经费,10万美元。

巧合的是,也就是那一年,他遇到了人生贵人。她在复印机旁遇到了一个新同事,Drew Weissman,他刚从美国国家卫生研究院跳槽到宾大。

当时,Drew Weissman正试图制造一种HIV疫苗,Katalin Kariko认为她可以帮上忙,她能用mRNA模板诱导细胞来构建出具有免疫反应性的HIV蛋白。

于是,Katalin Kariko加入了Drew Weissman的实验室。

Katalin Kariko和Drew Weissman在培养皿中将mRNA递送到未成熟的人类树突细胞中。在人体内,这些细胞充当的是免疫系统的“哨兵”角色,当与外来入侵物发生自然接触时,这些细胞会转变为成熟的形态,从而激发T细胞发挥作用。他们观察到,mRNA除了促进了HIV蛋白的大量制造之外,还诱发了一个成熟信号。

这一发现让Katalin Kariko喜忧参半。一方面,mRNA所表现出的这些特性或许可以用于疫苗;但另一方面,它又会损害以mRNA为基础的蛋白质替代疗法,因为成熟的树突状细胞会分泌细胞因子,从而激发身体免疫系统中的其他成分,由此可能造成具有严重伤害的炎症。

这意味着,这样的mRNA对医学治疗是没有应用价值的。这让Katalin Kariko非常失望。他们想要弄清楚为什么mRNA如此具有炎症性,以及能否找到一个可以避免激活免疫系统的方法。

他们做的第一步是试图辨别那些会唤醒树突细胞的mRNA的特征。他们测试了不同来源的RNA,观察到了不同RNA所诱发的强度不同的反应,发现哺乳动物的转运RNA(tRNA)不会引起任何异动。

tRNA究竟有何特别之处?RNA含有4种基本的核苷,分别是腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)和尿苷(U)。而tRNA却有一个重大不同,那就是它们含有大量所谓的修饰核苷。修饰核苷与标准核苷有细微的区别,它们可能携带额外的化学基,或者它们的分子是通过不同的原子连接在一起的。这为Katalin Kariko和Drew Weissman提供了思路,他们想知道,经过修饰的核苷是否可以使mRNA也产生免疫惰性。

为了验证这一想法,Katalin Kariko和Drew Weissman在资金紧张的状况下,创造了一组mRNA,其中每个都携带着特定的修饰核苷。然后,他们将这些mRNA递送到树突细胞中。接着,他们对树突细胞的成熟情况进行了检测。除此之外,他们还检测了两种传感器——Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)——的激活情况,TLR7和8可以探测单链RNA,并在反应中产生细胞因子。

经过这些测试,他们发现用修饰过的核苷替代常规核苷的确可以弱化mRNA的炎症反应,因为它们无法激活TLR7和TLR8。换句话说,他们找到了制造出非炎症性的、可用于医疗的mRNA,完成了一项能改写游戏规则的发现。

他们将数据投送给了《自然》杂志,但在不到24小时内就被拒了,原因是这是一项“增量贡献”。最终,这些结果于2005年发表在了《免疫》杂志上,论文指出,将尿苷替换成假尿苷,就可以有效防止免疫反应的激活。

他们都意识到,这是一项打破mRNA技术瓶颈的突破,他们开始想象mRNA在许多不同疾病治疗中的应用,试图开发出可用于疫苗、基因疗法的mRNA。

然而,就在他们期待从其他研究人员那里收到热烈的回应时,却发现并没有人在意这一结果。他们想,在一些会议上介绍这项工作或许会有助于传播这一结果,但并没有人邀请他们这样做。

不因“漠视”而停下脚步

不过,二人前进的脚步并没有因为周遭的“漠视”而停下。

2008年,他们在《分子治疗》杂志上发表了后续的研究,表明与含有未经修饰的尿苷的mRNA相比,含有假尿苷的mRNA不仅能在细胞提取物和培养皿中产生功能性蛋白质,还能提高蛋白质的产量。而且他们在小鼠身上证实了这些观察。

改进仍在继续。虽然用假尿苷替代可以削弱免疫反应,但并没有完全消除免疫反应,其部分原因在于用于合成mRNA的酶有可能出错,会产生双链RNA和其他一些引发炎症的分子。

于是,他们又开发了一种可以去除这些污染分子的方法,从而提高了哺乳动物细胞中蛋白质生产的效率,同时还消除了残留的安全隐患。他们将这套系统在小鼠身上进行了测试,证实了这种方法的有效性。2012年,他们将这种方法扩展到猴子身上,得到了同样积极的结果。

这时候,大家已经意识到,Katalin Kariko和Drew Weissman的抑制免疫反应的策略可用于疫苗技术。2013年,Katalin Kariko前往德国的BioNTech。不久后,1-甲基假尿苷出现了,它在避免免疫反应和增强蛋白产出方面都比假尿苷更强。

一直以来,研究人员都使用脂质包裹来促进细胞对mRNA的摄取,防止其降解。但这类方法都存在毒性、不稳定性等问题,难以安全有效地在人体中使用。许多实验室都在制造能递送核酸的物质,每次有新的核酸出现,Katalin Kariko和Drew Weissman的团队就会对其进行分析。

2015年,Drew Weissman实验室的一名博士后研究员诺伯特·帕迪(Norbert Pardi)发现,脂质纳米颗粒(LNP)具有巨大的临床应用潜力。用这种特殊的脂质纳米颗粒包裹着mRNA,使得mRNA得以正常完成它的工作。
在那之后,疫苗领域和其他RNA领域开始腾飞。在不到两年时间里,帕迪、Drew Weissman和Katalin Kariko在此前的基础上设计出了一种针对寨卡病毒的候选疫苗。并发现当小鼠和猴子接种一次这种疫苗,就可以产生快速和持久的免疫力。

举世闻名天下知

当SARS-CoV-2肆虐时,mRNA疫苗再次进入人们的视野。

他们发展的mRNA技术被成功地用于制造最早一批COVID-19疫苗(关于mRNA疫苗背后的历史可进一步阅读《自然》发表的The tangled history of mRNA vaccines)。其实在COVID-19爆发之前,他们就已经知道这种技术能带来极有潜力的疫苗。Katalin Kariko和Drew Weissman正在研究如何将这种技术应用于任何一种可以想象到的传染病。

许多其他的研究团队也加入了这一领域,正在用这种技术为多种疾病研发疫苗。现在,许多科学家都希望通过这种方法所提供的治疗性蛋白质,能够对抗包括癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。

如今,Katalin Kariko和Drew Weissman成了生物医学研究界的名人。

在这场疫情中,他们的不懈努力已经拯救了拯救了无数生命,他们的关键发现有望彻底改变医学科学。在这两年里,为了表彰他们在研制疫苗中起到的作用,他们荣获了许多奖项,比如阿尔伯尼医学中心医学和生物医学研究奖、突破奖、本杰明·富兰克林生命科学奖章,以及有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖等。

在2021阿斯图里亚斯王储奖的颁奖典礼上,Katalin Kariko在演讲中说道:

“科学发现的道路从来不是一条简单的直线,每个路口都有它的曲折,都需要国际上的协同努力和众多科学家的共同奉献。

但重要的是,要不断提出问题,保持好奇心。列奥纳多·达·芬奇曾说:“实验永远不会出错,错的是你的期望。”我们没有因失败而却步,而是由它来敦促我们进行批判性思考。

今天,我们站在这里向所有的一线医护人员表示感谢。我们不会忘记,他们甘愿冒着极大的风险去拯救病人,有的人在帮助他人的途中甚至做出了最终极的牺牲。他们鼓舞着我们更努力地去工作,激励着我们立即行动起来,研制出挽救生命的疫苗。这些技术有着无限的可能性,我们已经在探索它们在预防艾滋病毒、疟疾、减少癌症和治疗许多其他疾病方面的应用。我们知道,病人在等。”





附件11
世界各国诺贝尔奖人数排名

奥地利 (21人) 、意大利 (20人) 、波兰 (14人)、挪威 (13人) 、丹麦 (13人) 、匈牙利(13人) 、以色列 (12人) 、澳大利亚 (12人) 、比利时 (11人) 、南非 (10人) 、印度(10人)、爱尔兰 (7人)、西班牙 (7人) 、中国(4人)

(备注: 数据截至2022年,由于少量获奖者国籍与出生地统计的不确定性,以上数据可能存在偏差)




附件21
世界各大学诺贝尔奖人数排名


2023年度的诺贝尔奖各奖项名单从10月2日起公布,具体时间为:

10月2日:生理学或医学奖 欧洲中部时间11时45分(北京时间17时45分)
10月3日:物理学奖 欧洲中部时间11时45分(北京时间17时45分)
10月4日:化学奖 欧洲中部时间11时45分(北京时间17时45分)
10月5日:文学奖 欧洲中部时间13时(北京时间19时)
10月6日:和平奖 欧洲中部时间11时(北京时间17时)
10月9日:经济学奖 欧洲中部时间11时45分(北京时间17时45分)



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