超灵敏软体微米机器人问世！助力精准医疗
弹簧作为能量转换器件，小至钟表、扭秤，大至汽车悬挂、原子力显微镜等均使用弹簧作为其关键部件。在自然界中，细菌和精子等微生物或细胞亦使用它们纳米级的弹性菌丝进行传感、驱动和捕食，其力感知灵敏度可以精细到纳牛乃至皮牛级别的重量。
把弹簧结构运用到微观世界中，开发出具备弹性结构的微纳器件，是科学家们长久以来的一大构想。然而，纳米级器件的小变形可观测性较差，易造成较大的数据误差。另外，受限于细胞相容性弹性材料的高精度3D加工等难题，研发出能应用于细胞力学研究的大变形微米弹性器件仍面临极大的挑战。
北京时间1月4日，中国科学院深圳先进技术研究院医工所副研究员徐海峰团队的最新研究成果发表于《自然—纳米技术》。研究团队运用首次构建的弹性模量维度4D纳米弹性体光刻策略，制备了迄今最灵敏的人造弹簧系统，探测灵敏度达到500飞牛，实现了皮牛力下微米级的形变，并基于此开发出一系列具有超灵敏度的软体微米机器人，实现了高精度细胞力学研究以及细胞的无影响操纵，有望为显微外科手术和靶向药物输送等精准医疗领域提供新方法。
该研究中，深圳先进院医工所徐海峰副研究员为论文的第一作者及共同通讯作者，深圳先进院为论文第一单位。深圳先进院医工所王磊研究员为该文章作者之一。
“该项工作启发了探索生理、病理条件下分子、细胞和组织的力化生耦合动力学原理的新途径。”中国力学学会副理事长、清华大学生物力学与医学工程研究所冯西桥教授对该成果评价道。
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https://www.nature.com/articles/s41565-023-01567-0
在微观世界中，一些细胞和微生物使用生物弹簧来执行力感知、捕食、驱动等动作。如果能借鉴微生物和细胞的超灵敏生物力学特性，研发出超灵敏的仿生弹性器件，将有助于进行更为精准的细胞力学表征，甚至实现细胞的自由操纵，有望运用在精准医疗、药物递送、科学研究等领域。
“细胞力是细胞在执行正常生理功能时所产生的作用力，包括细胞的黏附力、迁移力、收缩力、伸展力等，在细胞生长、发育、分化、运动、损伤修复等过程中发挥重要作用。感知和探测细胞力，是超灵敏仿生弹性器件实现相关功能的重要一环。器件能探测更低的细胞力，则说明其灵敏度越高。”徐海峰介绍。
传统用于测算和感知细胞力学表征的原子力显微镜表征方法、流体力学计算等方法都极容易受到干扰，且数据差异很大，无法实现细胞力学的精准表征。
对此，研究团队构想了一种微米级别的弹性机器人用以探测更低的细胞力，并自主开发了超弹磁性光刻胶，构建了弹性模量维度的4D纳米弹性体光刻策略，制备了迄今最灵敏的人造弹簧系统——皮牛弹簧。“该系统具有纳米级的特征尺寸，它的力感知的灵敏度可以达到500飞牛，这相当于单个细胞重力的一千分之一，并且其形变精度超过1微米每皮牛。”徐海峰说。
4D纳米弹性体光刻策略制备各类软体微米机器人的示意图
这一新型皮牛弹簧支持高度自由的4D光刻加工，可以被定制化加工成任意形状，同时完美兼容磁性光刻材料，可用于制备各类软体微米机器人和柔性微米器件，如用于测量精子驱动力的微米测力计、用于细胞操纵的微米镊子以及进行自驱动的微米企鹅和微米海龟等机器。
在此前的研究中，徐海峰团队分别开发了基于弹簧触发的抗癌精子机器人以及抗血栓的精子火车机器人，研究发表在ACS Nano和Angewandte Chemie等顶级期刊，被Science、MIT Technology Review、美国国家广播电视等多家期刊和媒体报道（链接见文末）。然而，这些微米机器人的细胞力感知精度较差，且无法达成细胞的自由操纵。
2017年，徐海峰开始探索超灵敏仿生弹性机器人，并于2020年加入深圳先进院医工所，开展磁驱微米机器人的研究。“有三四年的时间里，我们面临最大的困难便是实现弹性体光刻后，机器人稳定成型的问题。对此，研究团队不断积累研究经验，通过改进光刻胶组成和激光写入方式，解决了纳米级皮牛弹簧的稳定成型问题。”徐海峰回忆道。
徐海峰（右二）团队合影
通过研究团队构建的弹性模量维度的4D纳米弹性体光刻策略，研究团队开发了一系列细胞应用的软体微米机器人。其中，团队研发的微米测力计，实现了对皮牛级细胞力产生微米级的响应，在1皮牛作用力下可产生约1微米的形变。极高的灵敏度使之可以在如精子等细胞作用下产生较大变形，可以用于测量包括精子在内的物理、化学和生物复合等各类微米机器人的泳动力。
皮牛级软体微米机器人的加工与应用。（a）弹性编程的4D纳米光刻技术用于微米机器人的加工。（b）皮牛级微米测力计用于细胞力学研究。（c）皮牛级微米镊子用于多种不同形状细胞的无干扰操纵。（d）皮牛级磁驱微米企鹅和微米海龟
而另一款微米夹持器则可以被磁场独立控制。该器件通过编程磁场模式，可以实现微米机器人翻滚、旋转、夹持、释放等多自由度运动的解耦控制，实现对特定目标物如活体细胞进行夹持和转运。该过程不影响任何如光、热、离子或pH等细胞外部环境变化，实现了细胞的无影响操纵。
此外，在验证实验中，研究团队还研发出仿生软体微米机器人，该机器人具有集成的弹簧组，通过弹簧对磁场能量的储存和编程释放，实现了仅有磁场控制的20微米尺寸的微企鹅和微海龟的软体驱动。
徐海峰开发的两种精子机器人：抗癌四足精子机器人（左）和抗血栓精子火车机器人（右）
据了解，基于一系列超灵敏软体微米机器人的成功探索，徐海峰团队目前正在开展新型精准医疗设备研发，并计划将其逐步应用于细胞生物学及临床研究，如超精度细胞力学自动化表征平台和无干扰细胞操纵平台等。
“基于该研究，在未来，新型微创甚至无创软体微米机器人仪器将进一步为细胞力学研究、体内受精以及小腔道内血栓清除和神经干预等医疗任务提供有效助力。”徐海峰表示。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-023-01567-0
相关参考链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.7b06398
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b07851
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202005657
https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2024.100005
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文字：刁雯蕙
编辑：文宣办