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患上必死绝症后，她和丈夫辞职读博，连发 40 多篇 SCI 寻求自救

Ivan 生物学霸 2023-06-04
2022 年 3 月，The Lancet Neurology 上线了一篇震撼学界的论文，报告了世界首个人类朊病毒病治疗项目的结果。这项治疗使用的是，首个针对朊病毒特性的药物——单克隆抗体 PRN100。
尽管受试的 6 名患者最终因病情进展去世，但这项研究在朊病毒病的治疗领域却具有里程碑式的意义，给全世界的患者带来希望。

图片来源：The Lancet Neurology


就在论文上线的第一时间，博德研究所的研究员埃里克·米尼克尔（Eric Minikel）不无激动地在自己的博客上写下了对这项研究的看法。多年以来，朊病毒治疗领域的研究长期处于停滞状态，而这个领域的推动者之一，便是埃里克与他的妻子索尼娅·瓦拉布（Sonia Vallabh）。

埃里克与妻子索尼娅，图片来源：NPR


他们的故事，是一场以爱之名的感人自救。



致命折叠


埃里克与索尼娅研究的东西，叫做朊病毒病（Prion Disease）。


朊蛋白（Prion Protein, PrP）是一种正常蛋白质，广泛存在于哺乳动物体内，包括咱们人类。人体朊蛋白由20号染色体PRNP基因编码，主要存在于脑组织中。与绝大多数蛋白质一样，朊蛋白会折叠形成不同构型，只是，它的某些错误折叠非常致命......


正常形态下的PrPc构型朊蛋白是一种可溶性蛋白，但因为一些奇奇怪怪的原因，它会出现折叠错误，形成不正常的PrPsc构型。这货可不是个善茬，它不但不可溶，而且还会「鼓动」周围正常的朊蛋白跟着它一起「造反」，大量形成错误构型的朊蛋白——也就是所谓的朊病毒（Prion）。

图片来源：brainstuff.org


这些朊病毒会沉积在细胞内，导致细胞病变、死亡，进而损伤动物和人体的神经系统。尽管朊病毒病极其罕见，年发病率仅为每一百万人1～2 人，但致死率却是骇人的100%，至今都没有有效的治疗手段。


更要命的是，朊病毒病里有相当一部分是遗传性疾病，且具有较长的潜伏期。这就意味着，患者的子女有很大概率会遗传致病基因，他们的人生将是一场漫长的死亡倒计时......


2010年，索尼娅的母亲被确诊为克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease），一种至今无药可救的罕见朊病毒病。起初母亲只是记忆力衰退，容易忘事，但她很快就失去了基本的生活自理能力，吃饭、行走、洗澡都成了问题。到了年底，她便彻底瘫痪在床，并于12月抱憾离世。

 
索尼娅的母亲（左）在参加完女儿婚礼不到一年后，就患上了必死绝症|图片来源：CNN

但还来不及悲伤，一个更炸裂的消息向这家人袭来——尸检报告出来了，索尼娅母亲的病是可遗传的！！！


母亲从外祖父母处遗传了PRNP D178N基因突变，这种突变有很大概率会导致克雅氏病，并且是以常染色体显性遗传方式向子代传递，这也就意味着，索尼娅有50%的概率携带这种突变。


与大部分患者子女选择逃避不同，索尼娅固执地选择了检测基因，她就是要搞清楚自己身体的情况。然而厄运专挑苦命人，检测结果显示，她携带了与母亲相同的基因突变。


那一年她才 26 岁，手握哈佛法学院毕业证书，和埃里克刚结婚不久......一封诊断书，无情地击碎了原本平静的幸福生活。



自我拯救


好在天无绝人之路，尽管朊病毒至今无解，但 D178N 突变的携带者往往 50 岁之后才发病，索尼娅还有大把的时间，时间就是生机！


夫妇俩查阅大量资料后意识到，当今世上根本没人能治好朊病毒病，于是他们迸发出了一个堪称异想天开般的念头：他们要转行研究朊蛋白病，亲自为朊蛋白病开发疗法！

 
图片来源：innovators under 35

索尼娅毕业于哈佛法学院，彼时正在一家小型咨询公司任职，而埃里克本科主修的是中国语言与文学专业，硕士阶段攻读了城市规划和交通运输方向。

两个人都是彻头彻尾的生物学小白，想要快速恶补知识，开展科研工作，谈何容易？


但他们别无选择。从 2011 年起，夫妇俩开始修读生物领域的夜校，之后更是放弃了体面的工作，进入实验室从最基础的科研岗位开始干起。2013 年秋，埃里克与索尼娅进入了著名的博德研究所攻读博士，师从研究所创始人斯图亚特·施莱伯（Stuart Schreiber）。

 
2019 年 4 月 17 日，夫妇俩完成博士毕业论文答辩后与导师合影|图片来源：Twitter

自此，他们的自救之旅终于步入了快车道。


背靠博德研究所雄厚的科研实力，加上夫妇二人的出众天赋，很快，他们就在朊病毒领域取得了一系列的突破，发表了多篇重磅论文。PubMed 等平台的检索结果显示，夫妇二人自 2011 年起，已经累计发表了 40 余篇学术论文：


·2016 年，夫妇俩携手在 Science 子刊发表论文，研究发现一些 PRNP 基因突变的朊病毒病发病率非常低，证明了朊病毒蛋白表达是可以被抑制的；

·2019 年，夫妇俩在 PNAS 发表了一篇方法学的文章，报道了一种在脑脊液中检测朊病毒治疗药物功效的方法，为临床提供了一种很好的药效评估手段；

·2019 年，埃里克还在 Neurology 发表过一篇论文，为遗传性朊病毒病的预防性临床试验制定出了详细的计划……



而真正为他们带来希望的，是发表于 2020 年 8 月的一篇论文，他们发现反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）能够将朊病毒病小鼠的发病终点推迟 100% 以上，并显著提高 PRNP 突变小鼠的存活时间。


 图片来源：Nucleic Acids Research

反义寡核苷酸片段的入药潜力非常巨大，经过一些特殊的修饰、改造，它们能够轻松进入细胞并保持稳定。在此之前，反义寡核苷酸疗法就已经得到了市场的认可，例如治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生（Nusinersen）。


目前，埃里克与索尼娅夫妇已经与罕见病药物研发企业 Ionis 达成合作，找到了能够在体外降低朊蛋白水平的候选药物 ION716 等，可能对朊蛋白病有效。公开资料显示，I/II 期临床研究已于 2022 年底开展。


或许在不久的将来，索尼娅真的可以等到成功自救的那一天。



以爱之名


令人动容的是，像埃里克与索尼娅夫妇这样的传奇故事，在学术圈并非孤例。

有不少学者都为了挚爱之人投身新药研发，试图以匹夫之力逆天改命。


计算机科学家马特·梅特（Matt Might）的儿子伯特兰（Bertrand）在出生后不久就被诊断出患有一种罕见的疾病，称为 NGLY1 缺陷症。这种疾病会导致肌肉萎缩、智力障碍、视力和听力损失等。

 
马特正准备带儿子伯特兰一起散步，图片来源：nytimes

为了寻找治疗方法，马特开始了漫长而艰难的旅程。他利用自己的专业知识，借助大数据和计算机模拟来了解疾病的基因和生物化学机制，并与一些科学家和医生合作开展实验室研究。

最终，马特和他的团队成功地从 FDA 已经批准的药物中发现了目标药物，挽救了儿子的生命。


类似的还有莱斯利·戈登（Leslie Gordon）拯救绝症儿子山姆（Sam）的感人事迹。山姆在出生后不久就被诊断出儿童早衰症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome），患有这个病的孩子会在容貌上会迅速衰老，身体机能也如同老人般脆弱，往往活不过 13 岁。

 
莱斯利一家的合影，图片来源：science news


为了能留住山姆，莱斯利毅然辞去医生工作，带领研究团队在 25000 个基因中寻找致病的基因，连发 50 篇 SCI，最终开发出治疗这种罕见病的特效药，以一己之力推动了这个领域的研究进展~


为了拯救挚爱之人，他们不惜一切代价地投身于科研事业中，去研发能够治愈疾病的药物。这是科研人员的浪漫，也是科学的伟大之处~


2017 年 7 月 23 日，借助体外生殖和胚胎筛查技术，索尼娅的小家庭迎来了一位新成员，令人欣慰的是，她没有携带致病基因。


 埃里克、索尼娅与女儿达鲁卡（Daruka）的合影，达鲁卡拿着一张她外祖母的照片｜图片来源：scientific american



策划：Lnysay
题图：站酷海洛

参考资料：

1.https://www.cureffi.org/2022/03/17/prn100-first-in-human/

2.https://www.wired.com/story/sleep-no-more-crusade-genetic-killer/

3.https://www.scientificamerican.com/article/the-married-researchers-racing-to-stop-prion-disease/

4.https://edition.cnn.com/2017/09/19/health/fatal-insomnia-family-curse-somethings-killing-me/index.html

5.《半路辞职学医：27 岁患上必死绝症，哈佛学霸夫妻逆天改命》，丁香园，2021-06-16

6.《为拯救绝症爱人，这个老外汉语专业转行生物，从小白到找到治疗方法只用了 10 年》，生物学霸，2020-08-24

7.《柳叶刀重磅！6 名治疗对象全部死亡，为什么还说这是里程碑？》，丁香园，2022-03-22

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