利维坦按：我们每天都至少“死”过一回，至少从严格意义上来说，（深度）睡眠是最接近死亡的一种状态。但是，我们人类乃至其他生物为什么一定要睡觉呢？这从进化上来说挺诡异的：甘愿冒着生命危险，也要睡上一觉。

匈牙利的研究人员发现，狗也会由于白天的积极或消极经历影响到其晚上的睡眠。睡前经历过负面或糟糕体验的狗，夜间更容易醒来，这也就意味着它的睡眠压力越大。但诚如本文所言，不论是狗，还是水母和小鼠，我们都还不甚清楚睡眠的生物学机制到底是什么，不过，随着研究的深入，未来或许不久谜底就将揭晓。

（rspb.royalsocietypublishing.org/content/284/1865/20171883#sec-9）

文/Veronique Greenwood

译/Carlyle

校对/喵昕、兔子的凌波微步

原文/www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/the-mystery-of-sleep-pressure/549473/

本文基于创作共同协议（BY-NC），由Carlyle在利维坦发布

生物犯困的物质基础到底是什么？图源：Cuteness

在日本筑波的国际综合睡眠研究所（the International Institute for Integrative Sleep Medicine）外面，空气中弥漫着桂花的浓郁芳香，巨大的金色蜘蛛在灌木丛里织网。正门边上，两个头戴安全帽的人正在轻声交谈，他们测量房间尺寸，并在岩石色的墙壁上涂抹粘合剂——这座建筑是全新的，挂牌工作尚在进行中。

尽管这家研究所建立至今只有5年，研究所的大楼甚至更加年轻，但它已经吸引了从肺病学到化学等各个领域、从瑞士到中国等各个国家的约120名研究人员。研究所位于东京以北一小时车程的筑波大学，受到日本政府与其他机构的资助。所长柳泽正史（Masashi Yanagisawa）建立了一个研究睡眠基本生物学机制的地方，而不像平常的机构一样，致力于探究睡眠问题的成因与解决方案。这里有大量闪闪发光的设备、供实验小鼠睡眠的安静房间和一系列由螺旋状楼梯连接的通风良好的工作间——一处投入了大量资源的场所，用来研究“生物为什么要睡觉”的问题。

向研究人员提出这个问题，他们回答的声音犹如时钟的发条，兼有敬畏与沮丧。从某种程度上说，生物睡眠现象的普遍性令人吃惊——在激烈争夺生存资源的过程中，生生世世的流血、死亡与进化中，生物竟会躺下来享受一段美好而漫长的无意识过程。这对于“为了明天的美好生活而战斗”的旨趣似乎毫无帮助。“听起来很疯狂，但事实就是这样。”赫尔辛基大学前沿睡眠生物学家塔利亚·波尔卡-赫斯卡伦（Tarja Porkka-Heiskanen）说。这样一个危险的习惯是如此普遍而持久，意味着睡眠很可能有非常重要的意义。穷尽一生，睡眠给睡眠者带来的东西能让他们甘愿一次次冒死亡的风险。

图源：Thought Catalog

在大多数生物学家看来，睡眠具体有什么好处依然不得而知，睡眠研究的方方面面都充满了不确定。某个雨夜，一群科学家在筑波一间居酒屋里集会时，如何将入睡时间后延半小时再一次成为了他们谈话的焦点。一位科学家谈起一篇新的论文，其中的研究通过用水流不断地涌向水母来防止它们入睡，“即使是水母，在被迫长时间保持清醒之后，也需要休息更长的时间。”而还有一项针对鸽子的研究——“你读过关于鸽子的研究成果嘛？”另一位科学家问。其他人也都纷纷表示，这其中有一些很有趣的结论。在这些未解之谜面前，桌上被遗忘的的蔬菜和天妇罗海鲜佳肴逐渐冷却。

值得一提的是，这种对缺失睡眠的弥补需求不仅存在于水母和人类身上，也普遍存在于动物王国里——这也是研究人员试图更大程度上了解睡眠的突破口之一。许多人认为，理解清楚为什么我们总能感知到对睡眠的需求，是了解睡眠给我们带来了什么的关键。

图源：Mashable

生物学家将这种需求称为“睡眠压力”（sleep pressure）：睡得太晚会增加睡眠压力。为什么你总是在晚上感到睡意昏沉？肯定啦！你在整个白天都保持清醒，这期间睡眠压力可是一直都在增长的！但就像“暗物质”一样，这只是一种我们并不了解的东西的名字而已。你越是思考“睡眠压力”，越会觉得它像是托尔金的谜语游戏：是什么东西在清醒的过程中积累，又在昏睡之中消散？有一个计时器存在着吗？还是一些微小颗粒每天堆积，需要定时冲刷？被锁在大脑某个区域里，每天又等着失去意识的数小时，究竟是什么呢？

什么东西有这么重要，以至于你冒着被人吃掉的危险？放弃吃饭和繁殖，就为了睡觉？

日本筑波国际综合睡眠研究所所长柳泽正史。图源：筑波大学

换句话说，“犯困的物质基础到底是什么？”柳泽休息时，在他洒满阳光的办公室提出了这个问题。

睡眠压力的生物学研究，起源于一个多世纪以前。在最具盛名的一个实验中，一位法国科学家让狗保持清醒10天以上，然后，他从这只狗的大脑中抽取液体，注入生理状况正常、休息良好的狗的大脑中，这只狗迅速睡着了。在睡眠剥夺的过程中，狗的大脑液体中积累了某种物质，促使睡眠的发生。科学家试图寻找这种物质，而按在电灯开关上的手指仿佛睡梦之神的小助手。自然，这种被法国科学家称作“催眠素”（hypnotoxin）的物质特性，将会揭示是什么使动物变得昏昏欲睡。

图源：Business Insider

20世纪上半叶，研究人员在人的头皮表面粘贴电极，试图跟踪睡眠过程中颅骨内发生的变化。在脑电图成像的帮助下，他们发现，大脑在夜间睡眠状态下并没有进入“待机”模式，甚至还有清晰的活动程序模式。随着眼皮变得沉重、呼吸逐渐加深，苏醒状态下紧张、起伏剧烈的脑电波分布，惊人地转变为相对轻盈平缓的早期睡眠长形波浪。大约35到40分钟后，新陈代谢减缓，呼吸逐渐均匀，睡眠者不再容易醒来。再过一段时间，大脑似乎按下了关闭键，脑电波再次变得细小而紧张：此时快速眼球运动睡眠行为（REM）出现，我们开始做梦（最初研究快速眼球运动睡眠行为的一位学者发现，可以通过观察眼睑下方的眼球运动来预测婴儿将在何时醒来——这可真是一个令妈妈们着迷的伎俩）。在人的睡眠过程中，这样的循环不断持续，并在快速眼球睡眠行为进行若干回合后逐渐苏醒——此时，人的脑海中满是“长着翅膀的鱼”一类梦境幻象，还有他们记不清楚旋律的歌谣。

睡眠压力能改变睡眠期间的脑电波。受试者经历的睡眠剥夺越严重，他们在出现REM之前的慢波睡眠下的脑电波波动幅度越大。许多生物身上都出现了这种现象，比如鸟类、海豹、猫、仓鼠和海豚，在被安装用来探测脑电波的电极前，它们被迫在原有的睡眠时间内保持清醒。

图源：wikihow

如果，你需要更多的证据来证明睡眠——这个有着自身独特的多阶段结构并能在你的脑子里填满无意义事物的东西——并不是一种被动的节能状态，想一想金仓鼠吧：它们被观察到屡次从冬眠中醒来，仅仅是为了休息休息，小憩一下。无论它们在平日的睡眠中得到了什么，这些东西都不能从冬眠中获得。尽管在此过程中它们减缓了几乎每一种生理活动，睡眠压力仍旧在不断累积。“我想知道的是，睡眠活动中的哪种因素让它如此重要？”筑波研究所一位名叫卡斯珀·沃格特（Kasper Vogt）的研究人员说。他用手指着屏幕上显示睡眠小鼠神经元发射信号活动的数据说：“什么东西有这么重要，以至于你冒着被人吃掉的危险？放弃吃饭和繁殖，就为了睡觉？”

寻找“催眠素”的尝试并没有成功。有一些物质被清楚地证明能够促进睡眠——比如一种叫作腺苷（adenosine）的微粒，这种物质在清醒的大鼠脑中不断积累，又在睡眠过程中消退。腺苷是一种有趣的物质，因为它似乎正是咖啡因所作用的对象。当咖啡因与腺苷相结合时，腺苷失去催眠作用，此时咖啡因便能发挥抑制瞌睡的效力。但是，针对“催眠素”的研究并没有完全解释身体如何感知到睡眠压力的。

比如，如果腺苷帮助我们从清醒转向睡眠状态，它是从哪里产生的？“无人知晓答案，”研究所中专门研究腺苷的迈克尔·拉萨路斯（Michael Lazarus）回答。有人说它来自神经元，有人说它是另一种类型的脑细胞，但没有达成共识。柳泽所长表示，无论如何，“这个东西无关储存”。也就是说，这些物质本身并不储存任何睡眠压力相关的信息，它们只是身体对睡眠压力作出的一种回应。

睡眠诱导物质可能来源于神经元之间建立新连接的过程。威斯康辛大学睡眠研究中心的朱利奥·托诺尼（Giulio Tononi）和奇亚拉·西雷利（Chiara Cirelli）两位学者认为，由于这些联系与突触是在苏醒状态下形成的，因此，大脑们在睡眠状态下做的事情可能是丢弃不重要的东西，抹掉那些不能与其他画面保持融洽，或者无助于理解这个世界的记忆。“睡眠是一种对大脑有益的摆脱记忆的方式。”托诺尼推断道。另一个研究小组发现一种能够进入并破坏很少使用的突触的蛋白质，而这些蛋白质往往在腺苷水平较高时发挥作用。也许，这样的清理工作就在睡眠中完成。

搞清这些物质的工作机理还有很多未知数，研究人员也在尝试从不同的角度展开工作，以对睡眠和睡眠压力寻根问底。在筑波研究所中，林勇（Yu Hayashi）带领的研究组从小鼠脑中选出并破坏了一组细胞，这一实验产生了惊人的效果。他们在小鼠即将入睡时晃醒小鼠（有点像父母对啼哭的婴儿做的事情），以此来剥夺它们的快速眼球运动睡眠行为。这种做法给小鼠带来了巨大的快速眼球运动睡眠压力，它们不得不在下一回合的睡眠中试图弥补。

但是，如果没有了这组细胞，小鼠可能会跳过快速眼球运动睡眠行为，也不再需要睡得更久。另一个问题在于，小鼠本身有没有因此受到伤害——研究团队正在评估快速眼球运动睡眠行为对认知测试结果的影响，但是，这项实验同样能够表明，在有梦境的睡眠发生时，这些细胞或者这些细胞所属的大脑回路，可能留存有睡眠压力相关的记录。

柳泽所长本人一直很喜欢宏大史诗般的研究项目，比如，筛选数千种蛋白质与细胞受体并观察它们能做什么。事实上，20年前，正是这样的一个项目将他带入了睡眠科学的研究。他与同事发现了一种新的神经递质并将其命名为“阿立新”（orexin），他们发现，缺乏这种递质的老鼠容易陷入崩溃的原因，是它们一直非常困。研究表明，发作性嗜睡症（narcolepsy）患者体内缺乏这种神经递质，他们无法合成这种物质。这一发现引出了大量研究这一问题的基础。现实中，筑波研究所的一群化学家也正在和一家医药公司合作，研究“阿立新”模拟物的临床治疗潜力。

近期，柳泽所长和同事们正在进行一项大规模的筛选项目，该项目旨在确定与睡眠相关的基因。项目中每一只受试小鼠均被暴露在可能引起基因突变的环境中，并分别配有脑电图传感器。当它们无法抵抗睡眠压力而瘫倒在木片做成的小窝里时，机器便会记录它们的脑部波动。截至目前，已有8000余只小鼠接受了观察。

当一只小鼠的睡眠行为变得异乎寻常时——比如醒的时间太长或者睡的时间太久时——研究人员便会深入研究其基因组。如果存在基因突变导致异常睡眠的可能性，研究人员将会尝试设计出带有突变基因的小鼠，并研究突变的基因如何干预睡眠。许多有成就的学者近年来一直在果蝇等生物体上进行此项实验并取得了巨大进展。但是，与果蝇相比，养殖与维护费用更加昂贵的小鼠能够被连接到脑电图设备，就像人一样。

几年前，研究小组发现了一只似乎怎么也摆脱不掉睡眠压力的小鼠，其脑电图结果显示，这只小鼠似乎正过着疲惫不堪的生活，此外，带着相应突变基因的其他小鼠也表现出了相同的症状。“相比于正常个体，突变体的高振幅睡眠波更多，总是睡不够的样子。”柳泽所长表示，这一突变位于名为SIK3的基因中，突变体保持清醒的时间越长，SIK3蛋白质的化学标记积累水平越高。2016年，研究人员将他们对SIK3基因突变体的研究发现和另一种睡眠突变体的成果一并发表在了《自然》杂志上。

（www.nature.com/articles/nature20142?WT.feed_name=subjects_sleep）

尽管SIK3与嗜睡的关联尚不明晰，但研究人员兴奋地发现，化学标记主要聚集在酶上，就像沙子聚集在沙漏底部那样。柳泽所长说：“我们自身十分确信，SIK3是主要因素之一。”

随着研究人员在嗜睡这一现象尚且混沌黑暗的外沿不断摸索，这些发现如闪光灯般出现在他们面前，照亮了前进的路。它们之间的关联，以及它们如何形成一幅更大的图景还尚不明确。

研究人员始终存着一线希望，清晰的图景总会出现。也许出现的时间不会是明年、后年，但或许比你想象的要早一些。在国际综合睡眠研究所大楼高楼层的实验室里，小鼠们在一排排塑料盒子里做自己的事，它们醒来、做梦，它们的大脑中锁着一个秘密，就像我们的大脑一样。

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“利维坦”（微信号liweitan2014），神经基础研究、脑科学、哲学……乱七八糟的什么都有。反清新，反心灵鸡汤，反一般二逼文艺，反基础，反本质。

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