科学前沿 | 是什么引发了青春期（上）
说起青春期，大家都不陌生。但是，你可曾有过疑问，是什么引发了青春期？Science于其创刊125周年之际将“是什么引发了青春期”列为了最具挑战性的125个科学前沿问题之一，引起了大量研究人员对这一课题的思索。事实上，这是一个涉及演化、遗传、发育发展等众多领域的复杂问题，今天我们就来一起了解一下青春期背后的故事吧！
青春期（puberty），源自拉丁文pubertas，意味着成年。在个体的毕生发展历程中，青春期是从童年期向成年期转变的过渡时期，是发育的第二个快速发展阶段，基本的变化是第二性征的出现。处于青春期的个体，会经历生理和心理上的剧烈变化，其中最重要的是经历性器官的发育成熟，开始具有生育能力的这一转变。
青春期并不是人类所独有的，在很多物种中也存在着类似的发展阶段（生殖系统的成熟时期），比如啮齿类动物、羊、黑鲈、灵长类等。当然，不同物种的发育速率存在一定的差异，如相比于啮齿类和灵长类，羊在出生时生殖系统的成熟度较高，较快进入青春期；而啮齿类和羊的成熟速率都比灵长类和人类更快，因此进入青春期也更早。在很多物种中，雌性个体青春期的开始时间通常要早于雄性。人类也是如此，女性一般要比男性早1~2年进入青春期，性早熟现象也更多地出现在女性中。更为重要的是，无处不在的个体差异也出现在青春期的开始时间上。导致个体差异的因素包括种族遗传、生存环境、营养供给、激素水平等。例如，营养水平越高，个体进入青春期的时间越早。
营养水平越高，个体进入青春期的时间越早
作为从生殖前期向生殖期的过渡，青春期的发生使得蛰伏已久的生长发育再次爆发，伴随着生殖器官的发育成熟，个体的激素水平开始了激烈地振荡，其心智能力也相应地产生了显著改变；毫无疑问，这一阶段在个体的发展历程中是重要而特殊的。然而，我们对这一在众多物种中普遍存在的现象的发生机制却知之甚少，Science于其创刊125周年之际将“是什么引发了青春期”列为了最具挑战性的125个科学前沿问题之一，引起了大量研究人员对这一课题的思索。青春期的发生与哪些因素有关呢?通过综述现有的研究成果，我们将分别从种系发生和个体发展的角度对青春期的引发机制展开探讨:从种系发生的角度来说，青春期的出现与生存压力有关；从个体发生的角度来说，青春期的出现与生理变化相连；同时，遗传与环境都可能影响其中的时间进程；而那些青春期发展异常的个体也可以来佐证和说明青春期启动的可能机制。
1青春期本质上是个体从前繁衍期向繁衍期的转变。在这一时期，个体为了使自己的生殖能力占有优势，会重新分配自身的能量和资源，提高体能和社会技能，以获取和实现生殖潜能。
根据生活史理论（lifehistorytheory），个体的资源分配主要围绕着维持生存和促进繁衍两大主题。不同物种有着不同的选择压力，在生存和繁衍之间进行资源分配的比例往往存在一定的差别。Fabian和Flatt注意到这一现象，并提出r选择（r-selection）和K选择（K-selection）的理论模型对此进行解释。
r选择模式下的物种更多地表现出较高的繁衍率，较快的成熟速度，但亲代对子代的投资和抚育往往较少。而K选择模式下的物种繁衍率相对较低，成熟速度也较慢，但亲代对子代往往有较多的资源投入。当然，r选择和K选择并不是二分的，它们更像一个连续体的两端，一些物种偏向这端，一些物种偏向另一端。
小丑鱼在守护自己成百上千的孩子
相比于其他物种，人类的繁衍模式更趋近于K选择，具有漫长的生长和繁衍准备期，投入很多精力抚育下一代，后代的存活率较高。这种K选择的生存策略与人类个体的身体发育模式相对应:儿童期较长，青春期发育加速，成年期推后。
一方面，人类的青春期会呈现爆发式增长。这种生长模式出现在约50万年前，在人类的进化进程中出现得较晚，而在这一阶段，与身体的发育相比，大脑容量的发展更为迅速。于是有研究者认为，青春期的爆发式增长源自生活史的权衡，即为了保护大脑的发育，将资源优先投入到大脑的发育中，而对身体发育的资源投入则延迟到大脑发育完成之后。这也是一个相对受认同的解释。另一方面，人类繁衍后代的时间相对较晚，人类的祖先可能在18~20岁才完全发育成熟，具备生殖能力。从演化的角度来说，性晚熟的发育模式是自然选择，尤其是性选择的结果。一般来说，自然选择偏向于较短的发育期，这样个体会尽早地到达性成熟。但在能得到较多生存利益的情况下，物种会冒着增加死亡和繁殖失败的风险，延长儿童期或生育准备期。这种较晚的性成熟，有助于个体的身体、行为能力、认知能力等的发育，以使人类更强壮、掌握更多的技能，以促进成年期生存和繁衍的成功。
总的来看，r模式和K模式都可以看作是物种对所处生态环境的一种适应，从演化意义上来说，这种适应直接服务于物种繁育后代的收益最大化。所以，人类青春期的出现及其性晚熟、爆发式增长的特点，亦是为了最大化地保证生存和繁衍。
从个体的发展过程来看，青春期的开始是由一系列复杂的神经内分泌变化导致的。其中，最直接的启动来自于下丘脑-垂体-性腺系统（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG），或者可以说，青春期是下丘脑-垂体-性腺系统发生历程中的一个发育阶段。
HPG系统示意图
早在胚胎期，HPG轴就已形成，出生后2~3年成熟。下丘脑神经内分泌神经元所分泌的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH），通过垂体门脉系统作用于垂体前叶（腺垂体）的GnRH受体，促使腺垂体合成并释放卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH），而这两种激素都可以刺激性腺释放性激素。同时，所释放的激素量对腺垂体和下丘脑还存在负反馈的调节作用，调控HPG轴的活动。在不同的生长时期，机体内的性激素水平不同，系统对外周激素的敏感性也不同，HPG轴便会呈现不同的活动状态。
在青春期启动之前，下丘脑对性激素极为敏感。早在胎儿期，下丘脑-垂体-性腺系统就已经发生分化并发挥作用。但到了儿童期，由于外周血中少量的性激素对下丘脑存在负反馈抑制，使得HPG轴始终处于抑制或静止状态。
直到青春期，HPG轴才再次“苏醒”：由于中枢神经系统和成熟的下丘脑之间产生相互作用，加之肾上腺皮质分泌激素的影响，下丘脑对性激素的敏感性开始降低，HPG轴从抑制转入兴奋，逐渐活跃起来，各级活动依次加强，导致性腺的发育和生殖机能的成熟。也就是说，HPG轴会经历一个先被激活后被抑制再被激活的过程。正是HPG轴的这种再激活，引发了人类的青春期。
在青春期启动的过程中，GnRH和促性腺激素脉冲式分泌的脱抑制或再激活是一个非常重要的因素。下丘脑弓状核神经元所分泌一种肽——kisspeptin，会刺激GnRH的分泌，而GnRH又促进了垂体前叶释放FSH和LH。随着GnRH脉冲式分泌的增加，腺垂体在夜间的LH和FSH脉冲式分泌频率和幅度也不断增加。也就是说，青春期被“激活”了。促性腺激素对女性可促进其卵巢发育，使之大量分泌雌激素、孕激素；对男性则刺激睾丸的生精上皮发育，并促进间质细胞分泌睾酮。性激素进入血液循环后，作用于相应的靶器官，引发生长突增，促进性器官、第二性征的相继发育，青春期发育就此迅速推进。
除了HPG轴上的GnRH神经元、腺垂体、性腺等直接参与青春期启动的执行，最近的一些研究发现，一些参与生殖调控和机体代谢的神经内分泌因子，可以通过兴奋性和抑制性的双重作用，在上游协同调控GnRH神经元激素的释放过程，影响青春期的出现。
研究表明，对青春期启动的调控由一个复杂的生理神经网络控制执行，这一调节网络大体上可被分为四层，其中最高水平的调控是对抑制物的抑制，主要通过抑制青春期有关的抑制性神经因子发挥作用，它的表达在儿童期较低，青春期后开始升高；第二层由一些抑制物构成，其调控在次中枢水平发挥作用，抑制位于第三层的“青春期诱发因子”早熟激活。在这些上游调节因子的层级作用下，位于下游的内分泌调控因子（包括kisspeptin/GPR54、瘦素、谷氨酸、神经肽Y、内源性阿片肽和g-氨基丁酸等）将直接对GnRH的分泌产生影响，使青春期阶段GnRH的抑制性因子表达降低，促进因子的表达升高。
已有大量研究证实，kisspeptin及其受体G蛋白偶联受体（Gprotein-couplereceptor54，GPR54）系统对于青春期的引发产生了重要作用。kisspeptin（也被称为metastin）是一种下丘脑弓状核神经元所分泌的肽类激素，它由KISS-1基因编码合成，是GnRH功能的主要“门控者”。kisspeptin能够刺激下丘脑释放GnRH到下丘脑-垂体门静脉循环，从而促进垂体前叶释放促性腺激素；研究发现，切除青春期猴子的卵巢可能会消除这种由kisspeptin引发GnRH释放的作用。除直接作用外，kisspeptin还可通过与其天然受体GPR54（又被称为AXOR12和hOT7T175）的结合，协同发挥作用。GPR54由KISS1R基因编码，在大脑、垂体、胎盘和GnRH神经元上表达。Rhie等人对韩国患有先天性性早熟（congenitalprecociouspu-berty，CPP）少女的GPR54序列变异的研究发现，3个不同的单核苷酸多态性会以不同的比例出现在CPP群体中。这些发现提示，kisspeptin/GPR54系统对HPG轴的重要作用，它可能是作为青春期发育启动的分子阀门，影响了青春期的起始和两性繁殖能力的维持。这一发现是青春期生殖生理学上的重大突破。
"Puberty begins with a kiss."
kiss-1可能通过促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormones, GnRH) 神经元诱发体内垂体卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 的的合成和释放从而参与青春期的启动。
一些其他参与机体新陈代谢的激素也会对生殖的调控发挥重要作用，其中最突出的是瘦素。瘦素（Leptin）被认为是下丘脑-垂体-性腺轴中非常重要的代谢调控因子。瘦素是白色脂肪细胞合成并分泌的一种蛋白型激素，可调控个体的进食行为与能量平衡，反映机体的代谢情况。研究发现，血清中瘦素浓度较高的肥胖个体，其青春期的来临时间往往会提前，且青春期发生后女性的血液瘦素水平要高于未开始青春期的个体。有研究者认为，瘦素可能是在脂肪贮存与生殖系统相互关联的过程中发挥了重要作用，作为提示体内脂肪存贮量的信号，它对GnRH的调控反映了青春期发动对能量储备及代谢水平的需求。
除此之外，一些其他的处于GnRH上游的神经生物激素和神经递质也与青春期的启动有密切关系，其本质是通过兴奋性调节因子（谷氨酸，神经肽Y）和抑制性调节因子（内源性阿片肽，g-氨基丁酸）双重因素的协同作用，调控GnRH的脉冲式分泌，从而影响青春期的发生。
（1）谷氨酸（glutamate）作为一种重要的兴奋性突触传递介质，可直接向GnRH输入兴奋性信号，发挥调控作用。研究表明，处于青春期的雌性大鼠，其下丘脑中谷氨酸脱氢酶（催化谷氨酸的合成）的浓度会增加，而谷氨酰胺合成酶（催化谷氨酸代谢为谷氨酰胺）的浓度则会相应降低。这一证据支持了谷氨酸对GnRH的兴奋性调控作用。
（2）神经肽Y（NeuropeptideY，NPY）是一种由36个氨基酸组成的多肽类物质，可调控个体的摄食及代谢行为，其生理性功能的发挥依赖于受体的介导（6种受体亚型Y1-Y6），不同类型的受体会参与NPY的不同功能。实际上，有关NPY对GnRH的调控尚存在较多争议，有研究发现，个体处在不同的发展阶段时，NPY可能扮演兴奋性或抑制性的不同角色；且这一过程还可能受性别的影响，在男性中更易表现为抑制作用。
（3）内源性阿片肽（endogenousopioids）可抑制LH的分泌，而对阿片受体拮抗剂的使用则会改善黄体期或孕期的LH脉冲式分泌不足的情况。
（4）g-氨基丁酸（GABA）是中枢系统中最主要的抑制性神经递质，由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的催化下脱去羧基而成，在颅内共含有3种受体类型（GABA-a，GABA-b，GABA-c），其抑制作用主要通过a型受体介导完成。在灵长类中进行的研究发现，GABA至少在雌性的青春期启动时间上有重要作用；颅内正中隆起柄部GnRH在青春期的分泌增加，与该脑区GABA浓度的减少有关，且注射GABA受体拮抗剂对青春期前期的个体造成了更大影响，其GnRH分泌量的增加更显著。上述证据提示我们GABA在调控GnRH释放中的作用，但对于调控或影响GABA分泌的因素仍不明确，尚需进一步研究做出解答。
总之，下丘脑-垂体-性腺系统，特别是GnRH的脉冲式分泌对调控和维持动物的生殖功能正常运行十分关键。此外，一些其他的神经激素和神经递质也在近期被发现会产生刺激性或抑制性信号，综合调控GnRH的合成和分泌，进而影响LH及FSH的分泌，导致对青春期启动时间的调节。
(未完待续……）
参考文献：
苏彦捷, 姜玮丽, 魏祺, & 尚思源. (2017). 是什么引发了青春期?. 科学通报(08), 13-22.
编辑 | 心玥
期待下一期？
点个赞鼓励一下^ ^
▼▼▼