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细胞管家过程与致命的神经系统疾病有关

WUSM 阿尔茨海默病 2023-05-13

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亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病,是由出生时的基因错误引起的,尽管其症状通常直到中年才开始出现。华盛顿大学医学院的科学家们一直在试图了解衰老过程是如何引发症状的,希望这些知识可以为延缓或预防神经退行性变的治疗提供依据



华盛顿大学医学院

10月28日消息


华盛顿大学(Washington University)的一项新研究表明,随着患者年龄的增长,这种疾病会逐渐破坏一种重要的细胞内务处理过程,即细胞自噬,该过程负责清除细胞中的废物。这种清理在亨廷顿病中是很重要的,因为废物在一种特定神经元中的积累会导致这种细胞的过早死亡

 

研究人员还表明,增强从亨廷顿病患者皮肤细胞中产生的神经元的自噬通路可以保护这些细胞免于死亡

 

华盛顿大学发育生物学教授、资深作者 Andrew S. Yoo 博士说:“我们的研究揭示了衰老是如何引发自噬这一关键过程的丧失的,并提示我们可能通过试图恢复这一重要功能,来延缓甚至预防亨廷顿病。”这项研究近日发表在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上,它也可能为理解衰老过程中的认知能力下降提供线索


研究于2022年10月27日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:28.771)杂志上


亨廷顿病(Huntington's disease,HD 也称亨廷顿舞蹈症)会破坏一种被称为中型多棘神经元(Medium spiny neurons,MSNs)的特定类型的脑细胞这种神经元的丧失会导致不自主肌肉运动、精神健康受损和认知能力下降。患者在首次出现症状后通常能活 20 年左右

 

在这项研究中,研究人员利用他们开发的一种技术,将患者的皮肤细胞重新编程为 MSNs,该技术可以将成人皮肤细胞直接转化为各种类型的脑细胞,这取决于皮肤细胞所接触的信号分子的特定配方。更常见的技术包括使用干细胞,但干细胞将细胞的生物钟重置到早期发育状态这对研究只有在成年期才出现症状的疾病是没有用的

 

Yoo 说:“我们收集了不同年龄的不同患者的皮肤细胞样本,并在症状出现前后建立了疾病模型,这使我们能够确定年轻和年长亨廷顿病患者之间的差异。我们知道,随着患者年龄的增长,一定会发生一些变化。他们都有亨廷顿基因突变。我们想要找出没有症状的年轻患者和活跃地表现出疾病迹象的老年患者之间的区别。”

 


Yoo 和他的同事,包括共同第一作者 Youngmi Oh 博士和 Seongwon Lee 博士,他们都是 Yoo 实验室的工作人员,发现从患有症状性 HD 的老年患者的皮肤细胞中重新编程的 MSNs 产生了非常高水平的名为 miR-29b-3p 的微 RNA(microRNA)分子在年轻 HD 患者的重编程神经元中,以及任何年龄的健康个体的重编程神经元中,都没有发现这种高水平。研究人员表明,microRNA 引发了一系列事件,包括损害这些细胞的自噬当皮肤细胞完成向神经元的转化后,它们开始产生有问题的 microRNA,自噬减慢,细胞开始死亡

 

研究人员继续表明,减少这种 microRNA 的水平可以使自噬继续,并保护神经元免于死亡。此外,他们还发现,用一种名为 G2 的化合物增强自噬,可以保护患病神经元免于死亡。随着研究人员增加 G2 的剂量,对细胞死亡的保护作用也有所改善



G2 是从一系列类似物中衍生出来的,这些类似物是在共同作者、医学事务执行副校长、乔治和卡罗尔·鲍尔医学院院长、Spencer T. and Ann W. Olin 杰出教授和医疗事务执行副校长、医学博士 David Perlmutter 的实验室发现的,实验室还有 Harriet B. Spoehrer 教授和儿科系主任、医学博士 Gary Silverman 和新生儿医学部儿科教授 Stephen C. Pak 博士。通过对自噬增强药物的高通量筛选确定了 G2,自噬增强药物可以纠正变异 α-1抗胰蛋白酶 Z 的细胞积累,这种药物会在 α-1抗胰蛋白酶缺乏症中引起肝脏疾病。因此,G2 化合物可能是预防 HD 的神经退行性变、α -1抗胰蛋白酶缺乏症的肝病以及可能是其他异常堆积的错误折叠蛋白对细胞有毒的疾病的有吸引力的候选药物


David H. Perlmutter,MD,因其对遗传性疾病α-1抗胰蛋白酶缺乏症的研究而获得国际认可


 该研究还揭示了一个可能是理解正常衰老过程中认知能力下降的诱人线索。当将有症状 HD 的神经元与症状前 HD 的神经元以及来自年轻人和老年人的健康神经元进行比较时,研究人员发现,健康老年人的神经元产生的有害 microRNA 水平略有升高,但远远低于有症状 HD 患者的神经元。该研究表明,即使在正常、健康的衰老过程中MSNs 也会逐渐产生低水平的这种 microRNA,这可能会干扰自噬的健康细胞管理

 

通过在整个生命周期中建模疾病的不同阶段,我们可以确定衰老是如何在疾病发作中发挥作用的,” Yoo 说,“有了这些信息,我们就可以开始寻找延缓发病的方法。我们的研究还表明,亨廷顿病发病的触发分子可能在年龄相关的一般神经元功能的衰退中发挥一定作用。了解导致神经退行性变的衰老因素,可能有助于制定治疗和预防亨廷顿病和其他老年神经退行性疾病的新策略。”

 

Yoo 和他的团队还与其他合作者合作,使用他们的细胞重编程技术来研究阿尔茨海默病、tau 蛋白病和其他的神经退行性疾病


创立于1891年的华盛顿大学医学院

参考文献

Source:Washington University School of Medicine

Cellular housekeeping process implicated in fatal neurological disorder

Reference:

Oh, Y.M., Lee, S.W., Kim, W.K. et al. Age-related Huntington’s disease progression modeled in directly reprogrammed patient-derived striatal neurons highlights impaired autophagy. Nat Neurosci (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4

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