2017年10月19日，《Cell》子刊《Cell Chemical Biology》在线发表了中国科学院上海植物生理生态研究所王成树研究组的最新研究成果：“Fungal cordycepin biosynthesis is coupled with the production of the safeguard molecule pentostatin”（真菌中虫草素与其保护分子喷司他丁的伴随合成）。该研究完整地解析了虫草素(cordycepin，COR)在蛹虫草(Cordyceps militaris)中的生物合成机理；另外首次发现蛹虫草能够伴随合成腺苷脱氨酶抑制剂—喷司他丁(pentostatin，PTN)，用来保护所合成虫草素的结构稳定性。

蛹虫草中的基因簇同时合成虫草素(Cordycepin, COR)和喷司他丁Pentostatin, PTN), 后者可以抑制虫草素降解为3’-脱氧肌苷 (3’-deoxyinosine，3’-dI )

自然界中能够感染杀虫的子囊菌类真菌已被鉴定的达1500多种，统称为广义虫草菌，这些真菌在昆虫种群的自然调控中发挥着重要作用。其中以冬虫夏草（Ophiocordyceps sinensis）、蛹虫草(Cordyceps militaris)和蝉花等为代表的虫草菌具有悠久的食药用历史，但活性成分多不清楚。

蛹虫草于柞蚕上的生长形态

虫草素(cordycepin，COR)最早于1950年在蛹虫草中被发现鉴定，即为3’-脱氧腺苷(3’-deoxyadenosine)，同2’-脱氧腺苷具有高度的结构类似性，具有抗菌、抗虫及抗癌等生物活性，但合成机理一直不清楚。

虫草素(cordycepin，COR)；喷司 44 34150 44 15287 0 0 4162 0 0:00:08 0:00:03 0:00:05 4161 44 34150 44 15287 0 0 3271 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3271 44 34150 44 15287 0 0 2832 0 0:00:12 0:00:05 0:00:07 3051他丁(pentostatin，PTN)；3’-脱氧腺苷(3’-deoxyadenosine，3'-dl) ；2’-脱氧腺苷（2′-carbonyl-3′-deoxyadenosine，2'-C-3'-dA），

腺苷同系物喷司他丁，即2’-脱氧助间型霉素 (2’-deoxycoformycin), 最早于1974年在抗生素链霉菌(Streptomyces antiboticus)中被鉴定，1991年获FDA批准成为抗毛细胞白血病(hairy cell leukemia)的商业药物。

COR生物合成基因簇和功能验证

王成树研究组在完成蛹虫草基因组研究 (Genome Biology, 2011)的基础上，通过生物信息分析获得潜在的合成基因簇，基因功能研究该基因簇编码的4个蛋白通过介导腺苷3’-OH磷酸化、去磷酸化及氧化还原反应生成虫草素。他们的研究还首次发现，蛹虫草能够合成具有抗癌活性的喷司他丁，并由同一基因簇合成。这两种腺苷类分子在生物学功能上扮演着 “保护者—被保护者” (protector-protégé)的作用。

COR和PTN的耦合生物合成途径

论文研究还发现，为了调控胞内虫草素含量过高引起的细胞毒性，真菌细胞会通过转运蛋白向胞外运输喷司他丁，解除或降低其抑制脱氨酶活性的功能，虫草素从而被脱氨生成3’-脱氧肌苷 (3’-deoxyinosine)。利用获得功能鉴定的基因，异源表达可以实现由酵母菌合成虫草素；而通过内源基因高表达，可以在蛹虫草中高水平地合成虫草素或喷司他丁。

可产生COR和PTN的真菌种类的检查

另外，该研究通过合成基因簇比对及色谱验证分析证明，冬虫夏草（Ophiocordyceps sinensis）和蝉花等其他种类虫草菌的基因组中不含虫草素/喷司他丁合成基因簇，也不能合成虫草素及喷司他丁；而同蛹虫草进化关系较远的构巢曲霉(Aspergillus nidulans)的基因组中含有高度同源的基因簇，该曲霉也能够合成这两种腺苷类似物。

该研究成果丰富了真核生物中“保护者—被保护者”的嘌呤代谢机制；为蛹虫草的抗癌活性提供了分子证据，为蛹虫草的质量标准提供了新的分子指标。利用鉴定的虫草素/喷司他丁伴随生物合成基因信息，一方面为进一步通过基因工程等手段研究提高两种活性成分的合成效价奠定了基础；另一方面也为辅助验证其他虫草菌或其他真菌能否合成这两种腺苷类分子提供了基因依据。

该研究由中国科学院上海植物生理生态研究所研究生夏永亮和罗飞飞作为共同第一作者等完成，该项工作得到了基金委重点项目及中国科学院战略先导B项目的资助。文章链接：http://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(17)30327-6。

冬虫夏草与蛹虫草是两个不同的物种，有着明显的宿主和生存环境差异。一种特殊的幼虫感染冬虫夏草菌后，其尸体与尸体上生长出的真菌子实体相连，成为冬虫夏草这种传统中药材。而蛹虫草则是蛹虫草菌寄生鳞翅目昆虫的蛹之后获得的药材，蛹虫草也称北冬虫夏草。

蛹虫草菌在我国广泛分布于各地，可大规模培养感染昆虫。而冬虫夏草主要产于青海、西藏等海拔4000-5000米的高山草甸。在这些地区，真菌成功感染幼虫而生长出子实体的几率很小，加之在高原积雪之中难以找寻，每年冬虫夏草产量稀少。

蛹虫草与冬虫夏草化学成分比较

野生冬虫夏草的化学成分包括水分 10.84 %、粗蛋白 29. 1 %～ 33%、粗脂肪 8.62%、总糖13 .94%～ 24.20%、纤维素 18.55%、灰分 8.64%。 此外还含有多种氨基酸、核苷及多种 碱基、麦角甾醇及其氧化物、甘露醇、硬脂酸、挥发油以及多种 矿物质元素。

作为中草药中的明星产品，冬虫夏草价格曾持续上涨，一公斤达十几万元。据中药材天地网显示，根据10月安国药市行情，2000条青海产冬虫夏草的价格目前为180000元。

2016年3月，国家食药监总局发布通知，停止冬虫夏草用于保健食品试点工作。而在更早的2010年12月，国家质检总局就发文，严禁使用冬虫夏草作为食品原料生产普通食品。

1、中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所：王成树研究组揭示虫草素和喷司他丁伴随生物合成的分子机制 http://www.sippe.ac.cn/news_more.asp?id=5298

2、Yongliang Xia, Feifei Luo, Yanfang Shang, Peilin Chen, Yuzhen Lu, Chengshu Wang, Fungal Cordycepin Biosynthesis Is Coupled with the Production of the Safeguard Molecule Pentostatin, In Cell Chemical Biology, 2017, , ISSN 2451-9456, 

3、丘雪红,曹莉,韩日畴. 冬虫夏草的研究进展、现存问题与研究展望[J]. 环境昆虫学报,2016,38(01):1-23.

4、刘高强,王晓玲,杨青,魏美才. 冬虫夏草化学成分及其药理活性的研究[J]. 食品科技,2007,(01):202-205+209.