JACS：对映选择性地合成Mandelalide A和 Isomandelalide A
撰稿 | 大白菜 编辑 | 化学加
导读
近日，美国俄勒冈州立大学Rich G. Carter课题组实现了Mandelalide A（2）及其大环内酯异构体isomandelalide A对映选择性的全合成，并对其进行了生物活性评估。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上，标题为“Enantioselective Total Synthesis of Mandelalide A and Isomandelalide A: Discovery of a Cytotoxic Ring-Expanded Isomer”（DOI：10.1021/jacs.5b12318）。
Mandelalides A−D是从Lissoclinum ascidian中分离得到的一类新型大环内酯类化合物。Mandelalides A和B对肺（NCI-H460）和神经母细胞瘤（Neuro2A）癌细胞系显示出低纳摩尔级的细胞毒性。近年来，Mandelalides化合物复杂的结构以及潜在的生物活性引起了科研人员的广泛关注。2014年，Willwacher和Fürstner课题组完成了化合物1的全合成，但其与天然产物的光谱数据不符。随后，Ghosh课题组报道了agylcone的合成。叶涛教授课题组合成了一系列Mandelalide A的结构变异体，并确定了化合物2为Mandelalide A的绝对结构。
作者的合成策略（Scheme 1）建立于大环内酯2中的THF和THP环都可以由必需的炔丙基苯甲酸经银催化环化（AgCC）构建。另一重要策略是由裸露的C23醇和C24醇经优先的反式内酯化形成目标C23大环内酯。
（Scheme 1 逆合成分析）
合成路线始于炔9和碘化物10构建 C15-C24片段4（Scheme 2）。作者以二异丙胺为溶剂进行Sonogashira偶联得到顺式烯炔11。随后利用市售的(DHQD)2PHAL经Sharpless双羟基化，以良好的收率和非对映选择性得到目标非对映异构体12（76%，3.5:1dr）。接着用苯甲酰氯对化合物12进行双酯化，然后脱甲硅基保护形成AgCC前体6。令人高兴地是，前体6可以快速进行环化得到不稳定的烯醇苯甲酸酯13。随后用MeLi.LiBr原位处理得到不稳定的酮14，其经甲硅烷基保护得到醚15，反应具有良好的总收率和优异的立体选择性（68%，> 10：1 dr）。酮15与Petasis试剂发生烯烃化反应，然后在Rh/Al2O3条件下进行非对映选择性还原，得到化合物17。最后，17经脱Piv保护基、碘化顺利得到Wittig盐4。
（Scheme 2 片段4的合成）
得到鏻盐片段4之后，作者继续构建片段C1-C14（Scheme 3）。合成路线从容易获得的环氧化物20和炔烃21开始，其在BF3.Et2O的介导下偶联得到炔丙醇7。得到环化前体7后，作者探索了合成吡喃22的关键AgCC反应。尽管先前没有相关银催化环化扩展到更大的环系统的例子。作者高兴地发现，环化反应能够顺利进行，并以在6:1的dr值得到粗品22。粗品苯甲酸酯22在水解条件下（NaOMe，MeOH，rt），以良好的收率得到所需的酮23，同时保持了立体化学完整性。酮23经C12脱甲硅烷基醚化，氧化和Wittig烯化得到酯24，其经硼氢化还原、Schmidt糖苷化得到目标糖苷26并具有良好的dr值。最后，将糖苷26中C14酯转化为相应的醛并经烯烃复分解反应得到片段5。
（Scheme 3 片段5的合成）
得到片段4和5之后，作者接着探索了偶联和大环内酯化反应（Scheme 4）。首先，用NaHMDS处理鏻盐4，然后加入醛5，得到C12-C15 E，Z-二烯。接下来，利用TFA对C23-C24丙酮化合物进行选择性脱保护，并以极好的收率得到C23,24二醇。随后作者在Yamaguchi条件下进行大环化反应。然而，该反应主要分离得到环扩张的25元异构体29。使用TAS-F脱去29中的三个甲硅烷基保护得到先前未知的25元大环内酯类药物，名为Isomandelalide A（31）。在该大环内酯化反应中也得到了少量的化合物2。
（Scheme 4 Isomandelalide A的全合成）
为选择性地得到目标天然产物2，作者先用TBS将二醇27上C24醇保护（Scheme 5）。随后通过氧化还原过程将甲酯转化为酸32。酸32经Yamaguchi大环内酯化得到已知的关键中间体。最后，脱去所有的TBS保护基得到产物2，其数据与文献值（1H，13C，[α]D）相符。
（Scheme 5 Mandelalide A的全合成）
在与合成的Mandelalide A（2）和天然Mandelalide B（33）的活性对比测试中，Isomandelalide A（31）显示出有效的生物活性，其与早期天然产物细胞毒性的测试结果完全一致（Table 1）。合成的天然产物2对人HeLa宫颈癌和H460肺癌细胞的效力比33高约3倍。尽管效率略低于2，但Isomandelalide A（31）也是一种完全有效的细胞毒素，其对两种人类癌细胞类型HeLa和NCIH460的EC50值分别为17.1nM和30.3 nM。
（Table 1活性筛选）
总结：Rich G. Carter课题组高效地实现了Mandelalide A（2）及其扩环异构体Isomandelalide A（31）的全合成。该合成路线的关键在于利用AgCC反应构建含氧杂环和首次用于合成吡喃环系，以及通过Wittig反应顺利引入E，Z-二烯单元。
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