Angew. 余金权课题组实现Pd(II)催化的游离羧酸对映选择性C(sp3)-H活化/交叉偶联
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导读
近日，美国Scripps研究所余金权教授课题组首次报道了一种手性催化剂，用于环丙烷羧酸/环丁烷羧酸与芳基/乙烯基硼试剂的对映选择性C(sp3)-H交叉偶联反应，该成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201813055）上。
对映选择性烷基C(sp3)-H键活化是有机合成中的重要研究内容。最近，有文献报道使用手性配体进行的Pd-催化的不对称C-H活化反应，其中手性双齿喹啉配体和噁唑啉配体的开发分别实现了羧酸衍生物中亚甲基C-H键和甲基C-H键的对映选择性官能团化。然而，这些参与反应的底物需要预先引入导向基团，并在C-H官能团化后除去，不能实现原子和步骤经济性。目前，在无外源性导向基团存在下，进行羧酸的对映选择性分子间C(sp3)-H活化的研究鲜有报道（Scheme 1）。开发该方法的关键是设计新的单保护氨基乙胺（MPAAM）手性配体以匹配弱配位的羧酸用于立体控制。美国Scripps研究所余金权教授课题组首次报道了一种手性催化剂，用于环丙烷羧酸/环丁烷羧酸与芳基/乙烯基硼试剂的对映选择性C(sp3)-H交叉偶联反应。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用环丙烷羧酸与苯基硼酸频哪醇酯在Pd(II)/Pd(0)催化下进行C-H交叉偶联反应（Table 1），筛选了各种类型的双齿手性配体后，发现该类配体不能显著改善反应的产率和对映选择性。然后，作者将注意力转向单保护氨基酸（MPAA）配体，并发现N-乙酰基-L-苯丙氨酸（L4）具有良好的产率（58％）和对映选择性（96:4 er）。此外，作者还筛查了具有不同侧链的配体，当苄基被其他烷基取代时，产率降低；当用苯基取代基替换苄基侧链时，产率和对映选择性均降低，表明苄基很重要。随后，作者集中对苄基进行修饰，在对位引入甲氧基以及在对位或邻位引入其他基团如叔丁基、萘基和氟后，发现N-乙酰基-L-（2,6-二苯基）苯丙氨酸（L20）具有更好的产率（64％）和对映选择性（94:6 er），然后作者又筛选了一系列2,6-二取代的苯丙氨酸衍生的配体，发现[2,6-(4-叔丁基苯基)]苯丙氨酸配体（L25）具有最佳产率（70％）和对映选择性（97:3 er）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，在优化的反应条件下，作者探讨了该方法的底物范围（Table 2）。实验发现，该反应可与各种芳基硼酸频哪醇酯相容。其中，1a与吸电子基取代的芳基硼酸频哪醇酯进行偶联可以良好的收率和对映选择性得到相应芳基化产物，而与富电子基取代的芳基硼酸频哪醇酯进行偶联产率略低，但对映选择性相似；间位和邻位取代的芳基硼试剂以及杂芳基硼酸酯也可以参与反应。当在的环丙烷羧酸的1-位引入大位阻取代基如芳基后，反应也可以顺利进行并以良好的收率和对映选择性得到所需产物；另外，1-丁基、苯丙基、氯戊基和苄基保护的1-羟甲基环丙烷羧酸可以中等至良好的产率和对映选择性得到芳基化产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者尝试了环丁烷羧酸与芳基硼酸频哪醇酯之间的偶联反应（Table 3）。先前对环丁基C-H键进行对映选择性官能化需要预先引入导向基团，作者通过筛选配体，发现单保护的氨基乙胺（MPAAM）配体（L1）可用于环丁烷羧酸的对映选择性C-H活化。虽然MPAA配体对环丙烷羧酸效果良好，但对环丁烷羧酸具有较差的对映选择性。因此，作者尝试对MPAAM配体进行结构修饰以优化该转化，当将苄基改变为2,6-苯基得到MPAAM配体（L36）后，显著提高了产率（62%）和er值（94:6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化的反应条件下，作者评估了底物和偶联剂的适用范围（Table 4）。含有吸电子基如甲氧基羰基、乙酰基、硝基、氰基和苯基等的底物均可以良好的产率和对映选择性得到芳基化产物。4a与含富电子的芳基硼酸频哪醇酯偶联得到的产物收率略低，而1-和2-萘基硼酸频哪醇酯进行偶联得到的产物收率适中且具有良好的对映选择性。此外，其他1-取代的1-环丁烷羧酸如1-芳基-1-环丁烷羧酸和1-烷基环丁烷羧酸也适用于该反应，含有醚或经保护的胺基的底物也可以进行该反应。然而，α-氢环丁烷羧酸对MPAAM配体的对映选择性差（64:36 er），而使用MPAA配体L25可以提高选择性（92:8 er），其中5u的绝对构型通过X射线晶体学分析确认。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者探索了Pd(II)-催化的游离羧酸的对映选择性C(sp3)-H乙烯基化（Table 5）。通过大量实验，作者建立了最佳反应条件：2 eq.乙烯基硼酸酯与20％配体L28作为手性配体（8a）。二取代和三取代的(Z)-乙烯基硼试剂是该反应的有效偶联配偶体；1-环己烯基硼酸频哪醇酯、杂环己烯基硼酸酯也可以进行乙烯基化反应。此外，该方法还扩展到环丁烷羧酸的乙烯基化，其产物含烯烃的手性酸可以为有机合成和药物化学提供有价值的骨架。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明这些C(sp3)-H芳基化产物的实用性，作者将偶联产物3f经Curtius重排，以72%的产率进一步转化为手性胺9（Scheme 2）；其中，2-取代的环丙胺和2-取代的环丙烷羧酸是生物活性分子和天然产物中的重要结构片段。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：余金权教授课题组开发了一种有效的Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C(sp3)-H交叉偶联方法，其成功的关键在于单保护氨基酸（MPAA）配体或单保护氨基乙胺（MPAAM）配体的应用。该反应为环丙烷羧酸和含α-叔碳和季碳手性中心的环丁烷羧酸的对映选择性合成提供了替代方法，将羧酸转化成环丙胺后还可用于生物活性天然产物的合成。
撰稿人：爽爽的朝阳
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