南科大李闯创课题组JACS: Cerorubenic Acid-III的首次不对称全合成
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导读
近日，南方科技大学化学系李闯创教授课题组基于II型分子内[5+2]环加成完成了Cerorubenic acid-III首次不对称全合成，该研究成果春节期间发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12647）。
Cerorubenic acid-III（1，Fig. 1）是一种具有新型四环[8.4.1.0.0]十五烷骨架的二倍半萜类化合物，由Naya课题组于1983年首次从鳞虫昆虫Ceroplastes rubens Maskell的分泌物中分离得到。由于天然来源的1非常稀缺，阻碍了进一步的生物活性研究，因此，亟待开发1及其类似物的有效合成方法。1的结构特征在于包含空间紧凑的6/3/7/6四环骨架、具有独特的桥连双环[4.4.1]十一烯环系和乙烯基环丙烷片段，特别是在C6-C7处含有环张力桥头双键，该双键在空气中不稳定，易发生环氧化。此外，该分子还具有七个连续的手性中心，包括环丙烷上的季碳手性中心。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
1998年，Paquette课题组以负离子氧杂Cope重排和6-exo自由基环化为关键反应经30步完成了Cerorubenic acid-III甲酯（2）的合成（总产率0.3％），而由2到1的合成并未报道。根据先前的研究，由于桥头乙烯基环丙烷的不稳定性，在碱性或酸性条件下进行甲酯的水解可能存在问题。迄今为止，尚未有1的全合成及催化不对称合成报道。近日，南方科技大学化学系李闯创教授课题组基于II型分子内[5+2]环加成完成了Cerorubenic acid-III首次不对称全合成。
Cerorubenic acid-III的逆合成分析（Scheme 1）：
作者希望通过3与甲基丙烯酸进行化学选择性交叉复分解（CM）得到1，而3中四环[8.4.1.0.0]十五烷母核可以由4通过跨环环化引入环丙烷部分，然后进行一系列官能团转化得到。中间体4则由5通过选择性还原裂解C-O键及官能团修饰产生，而5中含有桥头双键的双环[4.4.1]环系可以通过化合物6发生II型分子内[5+2]环加成合成，其中6可以由7经Achmatowicz反应制备。随后，作者利用易得的乙烯基锡烷（8）、呋喃醛（9）和烯酮（10）通过1,4-加成- aldol缩合的串联反应一步构建出几乎涵盖1中所有碳原子的片段7。最后，由市售原料(S)-香茅醛（11）与甲基乙烯基酮（MVK）通过有机催化的对映选择性Michael加成，然后经羟醛缩合和脱水合成10。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，以12为催化剂、13为助催化剂，按照改进的文献方法，化合物11与MVK进行有机催化的Michael加成（Scheme 2a），随后经分子内aldol缩合及脱水得到10（总收率72％，de 值93％，20 g规模）。10与有机锂试剂进行Cu(I)-催化的1,4-加成并用TMSCl淬灭得到烯醇硅醚，在BuLi/ZnBr2存在下与醛9反应得到中间体7，经DIBAL-H原位还原得到稳定的二醇14（总产率50％，10 g规模）。14经TsOH处理、脱硅醚保护得到15（85％），再在VO(acac)2/TBHP条件下发生氧化重排，然后将羟基进行Ac保护得到关键前体6（71％）。
在得到6后，作者探索了用II型分子内[5+2]环加成制备5的可能性。基于前期研究，II型[5+2]环加成可能得到内式双环[4.4.1]十一碳烯，其中亲双烯体中烯丙基的立体化学决定着非对映选择性。计算结果表明，6通过1,3-偶极中间体TS5得到5的反应在动力学上和热力学上均比形成5a的反应更有利（Scheme 2b），6经II型[5+2]环加成得到单一非对映异构体5（72％，1.5 g规模），从而构建出具有合成挑战性的双环[4.4.1]环和桥头双键，构型通过其衍生物17的单晶X-射线衍射分析证实。5经还原得到16，为进一步衍生化做好准备。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Cerorubenic acid-III的合成（Scheme 3）：
作者利用亲核取代策略将16中的C5-OH转化为相应的溴化物18（67％，3.7 g规模）。化合物18经萘基钠还原（经中间体19）得到二醇20（78％，2.7 g规模）。其中，萘基钠在反应中发挥了多重作用：i）选择性还原消除18中的C4-O键；ii）脱除Bn；iii）还原19的二烯中位阻较小的C4-C5双键。
随后，作者尝试通过跨环环化在4中引入乙烯基环丙烷（Scheme 3）。首先，作者尝试了用活化的磺酸酯在C24位通过区域选择性氧化、对甲苯磺酰化进行环化合成醛21，但未获成功。接下来，作者将20中伯羟基用TBS保护、C24-OH用Ts保护和“一锅法”脱TBS及DMP氧化得到21（总产率55％）。通过t-BuOH/t-BuOK将21（经中间体22阳离子途径）进行非对映选择性跨环环化得到醛4（78％，2.1 g规模），其结构通过衍生物23a的单晶X-射线衍射证实（Fig. 2）。再利用黄鸣龙改进的Wolff-Kishner还原将4的甲酰基转化为甲基，然后经AcOH原位脱保护得到二醇23（1.2 g规模），将23中位阻较小的羟基进行化学选择性乙酰化，然后经“一锅法”DMP氧化、碱介导的消除得到烯酮24（总产率80％）。用NaBH4/NiCl2对24进行1,4-还原，经Wittig烯化得到三烯3，与甲基丙烯醛在Grubbs II催化剂条件下进行烯烃交叉复分解反应，再经原位Ag2O氧化得到1（总产率24％，以24计），最后与TMS-CH2N2反应以95％的产率得到Cerorubenic acid-III甲酯（2）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：李闯创课题组完成了高张力化合物Cerorubenic acid-III的首次不对称全合成。其合成亮点在于：通过II型分子内[5+2]环加成非对映选择性地构建出了具有张力的桥头反式-Bredt双键的双环[4.4.1]环系；利用萘基钠实现了18中8-氧杂双环[3.2.1]辛烯的化学选择性还原；通过跨环环化引入了乙烯基环丙烷部分，并保持所需的立体化学。作者开发的这种合成方法还可以扩展到其他Cerorubenic酸及其类似物的不对称合成，为进一步的生物学研究打下了坚实的基础。
撰稿：爽爽的朝阳
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