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导读
提到美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的Phil S. Baran教授，从事化学研究的人大概会毫不吝惜地以各种各样的标签来褒奖他：有机合成界天才、发Science和Nature就像刷微博一样容易……有机合成领域泰斗、诺贝尔化学奖得主E. J. Corey教授曾评价他“领先同行20年”，足以看出他在科学研究中惊人的造诣。Phil Baran教授不仅仅专注于天然产物全合成，在有机合成方法学的研究中也取得了丰硕的成果。他发展的新合成方法不只是局限于在实验室中进行的反应，而是着眼于实际应用，实现工业化生产，甚至还创造了在茶杯、水桶中进行的反应，让学术界与工业界为之瞠目结舌。
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▲Phil S. Baran教授（图片来源：参考资料[1]）
最近，他又将目光瞄准含能材料，与美国陆军下属的CCDC陆军研究实验室（CCDC US Army Research Laboratory）的Jesse J. Sabatini博士团队合作，完成了含能材料分子四亚甲基取代环丁基硝酸酯1四种立体异构体与两种区域异构体克量级规模的高效制备，由此证实了区域异构与立体化学对含能材料分子的物理性质具有十分关键的影响。这两个因素在以往相关领域的研究中没有得到足够的重视，而这项工作则首次强调了其重要性，为人们日后进一步发展含能材料提供了借鉴。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。
▲立体化学与区域异构对含能材料的影响（图片来源：参考资料[3]）
含能材料是指含有爆炸性基团的化合物，或是含有氧化剂和可燃物的混合物，这类物质能独立发生化学反应并输出能量，在军用炸药、发射药及火箭推进剂等方面具有重要的应用。早期的黑火药（KNO3、硫磺、木炭按一定比例混合）、三硝基甲苯（TNT）、硝化甘油（NG）、黑索金（RDX）等炸药成分均属于含能材料范畴。随着科技的发展，人们又设计了1,3,3-三硝基氮杂环丁烷（TNAZ）、六硝基六氮杂异伍兹烷（HNIW，又称CL-20）、八硝基立方烷（ONC）等高密度、高氮含量的含能材料。
目前，人们主要通过理论计算的方式来评估含能材料的性能表现，其中材料的密度（ρ）、起始熔融温度（Tm）、爆炸后的形成能（ΔH）、爆轰压力（Pcj）、爆轰速度（Vdet）等参数均是衡量其性能的重要指标。基于这些数据，人们设计出一系列高氮、高氧含量的含能材料，关注点主要在于材料分子的元素组成、几何构型、电荷分布等。在理论预测中，区域异构和立体化学对其分子能量影响很小，因而很少作为考虑的要点。然而，这两个因素在化学相关的其他研究领域都具有不容忽视的地位，会很大程度上影响一种化合物的物理特性。例如，下图中用于治疗骨质疏松症、糖尿病视网膜病变等慢性疾病的αVβ3拮抗剂两种区域异构体在DMSO中的溶解度具有明显的差异，进而影响其药效。除此之外，天然的玫瑰醚具有两种不同的立体异构体，反式玫瑰醚香气淡雅清甜，伴随着水果和薄荷香气，而顺式玫瑰醚香气则强烈尖锐，带有绿意与金属质感。
▲合成含能材料的挑战及立体化学与区域异构对化合物物理特性的影响（图片来源：参考资料[3]）
理论上讲，1具有四种非对映异构体，除此之外还包括其他区域异构体，这些异构体通过理论计算能量差异很小，而相应的物理特性则需要通过设计合成路线进行制备才可以确认。
▲探究立体化学与区域异构对含能材料性能表现的影响（图片来源：参考资料[3]）
这一问题便交给Phil Baran教授来解决，他通过巧妙的设计，每种异构体分别以3至5步反应进行克量级规模的高效制备。其中化合物2和3均可从富马酸二甲酯出发，在光照条件下发生[2+2]环加成，得到环丁基四甲酸甲酯8，8经过还原、硝酸酯化便得到2；碱性条件下差向异构化后再进行C=C双键还原、硝酸酯化则得到3。10与丁炔二酸二甲酯发生1,4-加成、分子内Wittig环化的串联过程得到11，随后氢化并进一步转化得到4。
▲六种含能材料分子异构体的合成路线（图片来源：参考资料[3]）
全顺式的立体异构体5在合成中十分具有挑战性，以往的合成手段仅能以最高6%的总产率得到5。Phil Baran教授将合成路线加以改进，以二乙酸丁炔二酯与马来酸酐作为原料，发生[2+2]环加成后，得到的酸酐粗产物无需分离，直接选择性还原其中一个羰基得到环丁烯并丁内酯，再进行C=C双键还原便得到稠合双环中间体13，13经过后续转化得到5。
他们同样还合成了1的其中两种区域异构体来探究区域异构对含能材料分子物理性质的影响。中间体14在电化学的条件下发生环化是合成1,1,2,2-四取代硝酸酯6的关键，相比之下，热环化的方法效果不理想。1,1,3,3-四取代硝酸酯7则可以通过16与丙二酸二乙酯发生两次亲核取代、保护基消除等步骤简单制得。
随后，他们对六种异构体的物理性质及其他性能表现的重要参数进行测定，并选择TNT、三羟甲基乙烷三硝酸酯（TMETN）作为参照。几种异构体实验测得的ρ、ΔH、Pcj、Vdet等数值十分接近，但Tm差别较为明显。理想的熔铸炸药需满足熔融温度与分解温度至少相差75 ℃，且在80 ℃至125 ℃之间便进入熔融状态，2、5和6可作为候选含能材料在熔铸炸药中得到应用。4在室温下为液体，因此可作为高能增塑剂用于配制推进剂，其凝固点远低于现有的增塑剂TMETN，因而在制备高能冰点共晶材料中具有不可多得的优势。
▲六种含能材料分子异构体的物理性质及其他性能表现重要参数的测定（图片来源：参考资料[3]）
总之，这项工作的意义不止是发表了一篇化学权威期刊的文章那样简单，而是具有极为重要的启发性，帮助含能材料的研究者重新认识到区域异构与立体化学在该领域的研究中不可忽视的地位。
有人曾以戏谑的口吻给Phil Baran教授写了一封题为“Slow down, Phil”的信，其原文如下，仅供消遣。
▲“Slow down, Phil”原文（图片来源：参考资料[4]）
题图来源：参考资料[1]
参考资料
[1] The Sultan of Synthesis. Retrieved Aug 12, 2019, from https://www.chemistryworld.com/feature/the-sultan-of-synthesis/7261.article[2] Horst H. Krause, (2005). New Energetic Materials. In Energetic Materials, Ulrich Teipel (Ed.). DOI: 10.1002/3527603921.ch1[3] Lisa M. Barton et al., (2019). Impact of Stereo- and Regiochemistry on Energetic Materials. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b06961[4] Slow down, Phil. Retrieved Aug 12, 2019, from https://syntheticremarks.com/slow-down-phil/
来源 | 本文经公众号“学术经纬”（ID：Global_Academia）授权转载
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