▎药明康德内容团队报道
阿司匹林可用于动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防，已有近30年历史，曾被奉为“神药”。但最为安全、有效剂量的关键问题，一直是未解之谜。如果通过传统临床试验寻求答案，成本高昂，运作复杂，会令人望而却步。然而最近发表在JAMA Cardiology上的一项基于真实世界证据的新型临床试验设计，有望解决这一困扰研究人员多年的难题。这也是该期刊创刊以来，首次发表临床试验设计类论文。
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是全世界共同面临的一个主要公共卫生问题。由于多项关键性试验显示，阿司匹林在急性冠状动脉综合征（ACS）中具有重大益处，因此近30年来，阿司匹林一直作为ASCVD二级预防的主要疗法。在最近的几项心血管病结局试验中，阿司匹林的获益得到证实。在发生急性冠状动脉综合征后和慢性动脉粥样硬化性血管疾病的情况下，与新一代口服抗凝剂相比，服用阿司匹林用于二级预防，缺血性事件发生率并无差异。但使用阿司匹林对ASCVD二级预防的最为安全、有效的剂量，这一关键问题，一直没有答案。尽管在现行治疗规范指南中，有强有力的证据支持阿司匹林治疗可用于ASCVD的二级预防，但对临床登记和随机临床试验的析因分析显示，在发生急性冠状动脉综合征之后，服用不同的阿司匹林剂量，对缺血性事件的疗效并不一致。此外，在临床实践中，采用阿司匹林用于发生ACS急性冠状动脉综合征之后的二级预防，也存在变数。这些情况，反映了临床上，对于长期服用阿司匹林用于二级预防的最佳剂量，存在不确定性。确定正确的阿司匹林剂量，有可能在全世界范围内，预防成千上万的心肌梗塞（MIs）和出血事件。如果通过传统的随机临床试验，确定用于ASCVD二级预防的阿司匹林建议剂量，高昂的成本和复杂的运作，将会令人望而却步，不太可能获得行业支持。在心血管病临床试验的复杂性和成本不断增长的背景下，迫切需要发展和实施更为精简、实用的临床试验，充分利用真实世界数据（real world data，RWD）与相关的适用技术，生成真实世界证据（RWE），回答对公共卫生具有直接意义的重要临床问题。
近日，北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心W. Schuyler Jones医生等，在JAMA Cardiology发表论文，详细介绍了一项由杜克大学临床研究所、PCORnet与Health eHeart患者合作方联合开展的大型临床试验。
这项名为“阿司匹林剂量：以患者为中心的试验评价获益和长期有效性"的临床试验（ADAPTABLE试验），旨在研究阿司匹林剂量，用于动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的二级预防。ADAPTABLE试验利用PCORnet数据网络，由患者导向医疗效果研究所（PCORI）资助。与以往的临床研究不同，ADAPTABLE试验以电子病历（EHRs）和保险索赔数据平台的形式汇总真实世界证据（real world evidence，RWE）。鉴于ASCVD的流行状况，阿司匹林可以作为非处方药购买，相关的临床均势（clinical equipoise），开展基于电子病历的大规模实用性临床试验（pragmatic clinical trials，PCT）的时机，合理运用国家或者导向临床研究网络（PCORnet），开展基于电子病历的实用临床试验（pragmatic clinical trial），这些有利因素汇集在一起，开展相关临床试验的时机已经成熟，寻求解决用于ASCVD二级预防的阿司匹林剂量选择难题。
PCORnet标识 （图片来源：https://pcornet.org/）ADAPTABLE试验，标志着首次使用PCORnet评估结果的干预性试验，这项试验包括其它几项创新性设计。相关的创新包括：（1）新的患者招募方法：根据相关标准，由数据协调中心开发适用于本地电子病历的算法，以便参与的医疗照护系统，能够从相关患者中确定具有资质的研究参与者。（2）电子知情同意书：参与者可以访问一个包含知情同意平台的门户网站。如果参与者不能访问互联网，可以与门诊的研究协调员一起访问。（3）远程随机化：在签署知情同意书后，患者从门户网站获得阿司匹林剂量分配。这项试验，要求参与临床试验的患者在当地药店购买指定剂量的阿司匹林，并坚持服用。（4）远程数据采集：所有的研究访问均通过虚拟方式或电话通话方式进行。参与者定期报告对安排治疗的遵守程度和结局（例如入院治疗）。▲ ADAPTABLE的研究组织是PCORnet的一部分；PCORnet是利用合作伙伴关系力量的“万网之网”（network of networks）（图片来源：参考资料[1]）按照ADAPTABLE试验的研究方案，参与试验的1.5万名患者，将以开标的方式，被随机分配至81 mg或325 mg阿司匹林组。试验参与者将获得价值25美元的礼品卡。试验的主要疗效终点包括全因死亡率、非致命性心肌梗死入院，或非致命性卒中入院治疗的综合结局。主要安全事件是大出血，如果发生大出血，需要入院输注血液制品治疗。研究者通过定期从PCORnet上检索相关项目的数据，确定受试者达到试验终点的情况。2019年6年，完成受试者招募。随访将于今年6月完成。
▲ ADAPTABLE试验患者招募方法（图片来源：参考资料[1]）阿司匹林用于治疗动脉粥样硬化性心血管病，已经有数十年历史。作为非处方药（OTC），受试者在药店很容易买到阿司匹林。如果采用传统的随机化临床试验，来检测两种阿司匹林剂量，成本和操作复杂性会令人望而却步，也不太可能获得医药行业支持。因此，这类试验必须由联邦政府资助，但由于预算拮据，意味着许多有待研究的问题，必须排队等到能够有足够经费和条件开展相关临床试验，才可能得到明确答案，这可能要等到猴年马月，遥遥无期。
▲ ADAPTABLE试验数据采集 （图片来源：参考资料[1]）JAMA Cardiology创刊以来，首次发表临床试验方案论文JAMA Cardiology副总编辑、哈佛医学院Watkins家族杰出讲习教授Patrick O'Gara医生表示，这项研究值得特别关注。他表示，这是自JAMA Caudiology杂志于2015年创刊以来，首次发表临床试验设计类论文。之所以发表这篇论文，是因为ADAPTABLE试验中包含的方法代表了更快捷、更经济、可靠地生成真实世界证据的重要的下一步，有助于做出更好的决策。研究者认为，通过普遍撒网式的入选标准，避开传统的在门诊诊视的研究方式，ADAPTABLE试验的务实设计，可以最大程度地克服采用常规医疗照护方式开展相关试验的难题，支持实际治疗中的临床决策。文章作者和O'Gara都没有解决不确定性问题，这些不确定性可能是由于没有设盲，不同中心确定结局的标准可能存在差异，以及可能出现数据管理差错所致。但论文作者认为，这项有1.5万名患者参加的疗效和安全性研究结果值得期待。相关临床试验的设计，也会促进临床研究生态系统的进一步改善。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。
参考文献（可上下滑动查看）
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注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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