▎药明康德内容团队编辑
多年前，冰桶挑战让“渐冻症”（肌萎缩侧索硬化症，ALS）这种致命的疾病走进公众的视野。大家熟悉的霍金教授，以及知名纪实作品《相约星期二》中的莫里·施瓦茨教授，都在漫长岁月中与ALS勇敢斗争。我们知道，现有治疗并不能治愈ALS，但科学家们正朝着这一目标不断进行前沿探索和研究。《新英格兰医学杂志》（NEJM）最新同期发表的2项重要研究，为ALS患者带来了一丝治愈的曙光：基因疗法有效抑制了致病基因，改善了与疾病相关的指标！
在介绍两项研究前，我们先简要了解下ALS。ALS是一种主要累及运动神经元的神经系统变性疾病，患者通常会在发病后5年内因呼吸衰竭而死亡。遗传风险占到了发病影响因素的50%。1993年，麻省大学医学院（UMMS）的Robert H. Brown教授及其合作团队发现了首个与家族性ALS相关的基因——编码SOD1（超氧化物歧化酶1）蛋白的基因。后续研究提示，错误折叠的SOD1蛋白可能导致运动神经元出现异常，促进ALS发病；对于具有相应致病突变的ALS患者而言，调节SOD1突变基因的表达、降低毒性蛋白的水平可能具有治疗作用。在动物模型中，这类疗法减缓甚至逆转了运动神经元的死亡。这次，两支研究团队分别通过两种基因疗法，在携带SOD1突变ALS患者中探索了抑制SOD1基因表达的潜在治疗益处。Brown教授表示：“自1993年以来我们一直致力于抑制SOD1基因，这些早期结果令人感到鼓舞。”
截图来源：New England Journal of Medicine
第一项研究是由华盛顿大学（Washington University）神经病学学者与渤健（Biogen）公司研究团队领衔的1/2期临床试验。试验药物tofersen是一种反义寡核苷酸，可以通过调节SOD1信使RNA的降解，从而减少SOD1蛋白的合成。共48例受试者3:1随机分组，接受4种不同剂量（20 mg/40 mg/60 mg/100 mg）的tofersen或安慰剂，给药方式为腰椎鞘内注射，治疗为期12周，每人共5剂药物。治疗第85天的数据显示，按剂量递增，不同剂量tofersen组患者脑脊液中的SOD1蛋白浓度分别降低了2%、25%、19%和33%。最高剂量tofersen组的下降程度最明显，这提示药物确实对治疗靶标发挥了作用。同时，接受tofersen的患者脑脊液中的神经丝浓度也降低了，这间接表明药物减少了神经变性。
▲患者脑脊液内的SOD1蛋白总浓度相对于基线的变化（图片来源：参考资料[1]）进一步分析显示，SOD1基因突变与疾病快速进展有关的患者，潜在获益更多。这些患者的脑脊液中神经丝浓度下降更多，患者功能量表评分下降更慢（提示功能衰退更慢）。目前，一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov注册号为NCT02623699）及其长期扩展研究（NCT03070119）正在进一步评估tofersen的安全性和疗效。
截图来源：New England Journal of Medicine
第二项研究由麻省大学医学院（UMMS）、麻省总医院（MGH）和哈佛医学院团队合作开展，是一项概念验证研究。试验药物是一种腺相关病毒（AAV），这种AAV可以编码靶向SOD1的微RNA。在自然界中，微RNA可以破坏基因的RNA模板，阻止细胞将RNA进一步翻译为蛋白质。这项试验中，研究团队便是利用这种细胞机制，抑制SOD1基因和相应蛋白。值得一提的是，SOD1基因有180多种不同突变与ALS相关。研究团队确定了这些突变DNA序列的共同点，开发了能够靶向绝大多数SOD1基因突变的相对通用的AAV疗法。当这种AAV被注射进入脊髓液后，能够在整个脊髓组织中递送靶向SOD1的微RNA，进而减少脊髓组织中SOD1蛋白的产生。试验中，2名患有家族性ALS的受试者接受了单次鞘内注射AAV。患者1治疗后15.6个月（ALS发病后20.5个月）时死于呼吸衰竭。尽管最终未能拯救患者生命，但患者的右腿力量曾有过暂时性的改善，此外，尸检时结果显示，相较于其他未接受治疗的SOD1突变ALS患者以及健康对照人群的水平，其脊髓组织中的SOD1蛋白水平更低。
▲患者1尸检的腰骶髓样本组织学分析显示，与左侧一半脊髓（左图）相比，右侧一半脊髓（右图）保留的运动神经元相对更多。（图片来源：参考资料[2]）患者2的脑脊液SOD1蛋白水平未受影响，但ALS功能综合指标评分和肺活量在12个月内都保持稳定。在安全性方面，患者1接受治疗后出现了脑膜神经根炎；患者2预先接受了免疫抑制药物，未出现炎症反应。整体来说，研究团队认为，初步试验表明，微RNA鞘内给药有潜力治疗SOD1相关ALS。接下来，研究团队计划在安慰剂对照试验中测试第二代这种临床候选药物的疗效。
截图来源：New England Journal of Medicine
在NEJM同期刊发的社论文章指出，虽然仍需更多研究和证据积累，这两项研究表明，精准医疗有可能治疗单基因突变相关的神经退行性疾病。同时，针对其他基因突变相关ALS的疗法也正在蓬勃发展，处于早期临床或临床前阶段。包括将反义寡核苷酸用于与C9orf72突变或TDP43蛋白表达相关的ALS等疾病。“这些进展标志着ALS治疗的新开端，其中某些亚型有望得到治愈。通过从具有特定遗传特征的患者亚组开始，科研人员们正在为具有这种致命疾病遗传风险的患者带来新的希望。”期待这些疗法能在临床试验中得到更多验证，为ALS患者带来“解冻”希望！
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Timothy Miller, et al., (2020). Phase 1–2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2003715
[2] Christian Mueller, et al., (2020). SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2005056
[3] Orla Hardiman, et al., (2020). The Beginning of Genomic Therapies for ALS. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2012930
[4] Silencing of an ALS gene safely delivered to patients in new study. Retrieved July 10, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-07-silencing-als-gene-safely-patients.html
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