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《美国医学会杂志》（JAMA）近日发表一项来自荷兰团队的研究，对两对年轻兄弟重症患者的分析提示，TLR7基因在人体对新冠病毒的免疫应答中扮演了重要角色。这为我们进一步理解和治疗新冠病毒疾病（COVID-19）提供了重要洞见。
截图来源：JAMA
这一发现源于荷兰奈梅亨（Nijmegen）当地临床医生对两名年轻重症患者的关注。两人为兄弟，此前健康状况良好，但在感染新冠病毒后都进入了ICU接受机械通气，最终1人康复，1人死亡。这并不常见，我们知道，大多发展为重症的感染者都是合并基础疾病的老年患者。研究团队很快猜测是否有遗传因素的影响。研究通讯作者，拉德堡德大学（Radboud University）遗传学家Alexander Hoischen博士表示“感染后生病是病毒和人类免疫系统之间的相互作用。来自同一家庭的兄弟俩都是重症可能只是一个巧合，但也可能是免疫系统缺陷起了影响。”研究团队对这对兄弟患者进行了外显子组基因测序。他们重点关注了X染色体。一方面，研究团队了解部分免疫系统相关基因位于X染色体；另一方面，由于男性只携带一条X染色体，如果发生基因缺陷，没有第二条X染色体能够弥补这种缺陷。因此，对于兄弟病例来说，X染色体是相当可疑的目标。通过分析，研究人员很快识别到了TLR7基因（编码Toll样受体7）的突变。TLR基因所编码的TLR受体家族在识别病原体（如细菌和病毒）以及激活免疫系统中起着重要作用。Hoischen博士指出：“由于 TLR7基因中缺失了几个核苷酸，（这对患者体内）几乎不产生任何TLR7蛋白。这可能是这对兄弟患上重症的原因。”无独有偶，研究团队随后又发现另一对因患上COVID-19而发展为重症的兄弟患者。相似地，第二对兄弟也都在35岁以下，并且都在ICU中接受机械通气。对他们进行基因检测发现，这对兄弟的TRL7基因同样发生了突变，这次不是出现缺失，而是出现了碱基对改变，他们体内也无法产生足够的功能性TLR7蛋白。“4名年轻人在同一基因上有缺陷，全都因新冠病毒而得了重症。遗传因素的影响更加明显了。” Hoischen博士说道。研究团队进一步研究了TLR7受体功能。他们发现，一旦被激活，TLR7就会触发干扰素的产生，这是防御病毒感染所必需的蛋白质。研究团队介绍，“这种免疫反应在机体对抗新冠病毒中可能更为重要，因为已有研究提示新冠病毒能够减少免疫细胞产生干扰素。当我们模拟冠状病毒感染时，TLR7受体功能异常的患者的免疫细胞几乎没有反应，并且产生的干扰素量极少。”种种迹象表明，TLR7对于免疫系统识别并抵御新冠病毒可能是必不可少的。研究团队表示，这一发现不仅让我们对免疫系统的基本功能有了更深入的了解，还可能对COVID-19重症患者的治疗产生重要影响。“干扰素可能是潜在疗法，目前一些试验也正在评估干扰素治疗COVID-19能否起效。” JAMA同期刊发的社论文章指出，目前，我们对新冠病毒感染和重症COVID-19的遗传易感性知之甚少。这项研究识别出两种罕见的TLR7突变对感染新冠病毒后的病情影响。尽管根据大型数据库的数据，TLR7的罕见突变不太可能解释一般人群中COVID-19重症原因，迄今也没有证据表明TLR7中的常见变异会增加发生严重COVID-19的风险。但这项研究揭示了COVID-19的分子基础。随着不断识别出其他遗传因素，这类数据能够改善COVID-19的诊断和治疗方法。
参考资料（可上下滑动查看）
[1] van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, et al. (2020). Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.13719
[2] Plenge RM. (2020). Molecular Underpinnings of Severe Coronavirus Disease 2019. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2020.14015
[3] Genetic mutations predispose individuals to severe COVID-19. Retrieved July 27, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/rumc-gmp072420.php
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