导 读 

第三代EGFR靶向药物奥希替尼是非小细胞肺癌（NSCLC）临床靶向治疗的有力武器。然而遗憾的是，与其他靶向治疗一样，新的EGFR突变及相关耐药机制已在三代药物治疗过程中出现——患者开始对第三代EGFR靶向药物出现耐药。本文综述了第三代EGFR靶向药物的耐药分子机制研究现状，介绍了第四代EGFR靶向药物的研究进展，对第三代EGFR靶向药物耐药的应对策略及发展方向进行了探讨（图1）。

图1 三代药物耐药机制及应对策略

EGFR靶向药物是临床肿瘤靶向治疗的重要里程碑。目前已有三代EGFR靶向药物应用于临床肿瘤治疗（图2）。第一代EGFR靶向药物有厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼和埃克替尼。这些药物的临床应用显著延长了肿瘤患者的生存期，尤其是非小细胞肺癌患者。然而，耐药问题限制了患者从中获益。其中，50%~60%患者的耐药问题由EGFR T790M突变引起，而恢复EGFR靶向药物的抑制能力则是解决耐药问题的有效策略。2015年，奥希替尼的成功上市打响了第三代EGFR靶向药物用于临床肿瘤靶向治疗的第一枪。2020年，作为首个自主知识产权第三代EGFR靶向药物，阿美替尼获国家药品监督管理局批准在中国上市。相比前两代EGFR靶向药物，第三代EGFR靶向药物在延长患者生存期方面显示出巨大优势。例如，奥希替尼成功解决了由T790M突变引起的EGFR靶向药物的耐药难题。更重要的是，接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者的中位生存期达到38.6个月。

图2 上市EGFR靶向药物

然而，在经历了数年的临床使用以后，第三代EGFR靶向药物依然无法逃脱普遍存在的抗肿瘤药物耐药困境。这些耐药机制“五花八门”，总体上可概括为EGFR依赖性和非EGFR依赖性耐药机制。前者包括新的EGFR突变、野生型EGFR扩增、T790M突变消失和突变EGFR降解缺陷等（图3）。而后者包括EGFR下游信号通路异常激活、融合基因、生存旁路异常激活和组织学转化等（图4）。其中，EGFR C797S突变是引起第三代EGFR靶向药物耐药的主要机制之一，这也成为新一代（第四代）EGFR靶向药物研发的主攻方向。目前，研究进度较快的第四代靶向药物主要包括EAI045、JBJ-04-125-02、CH7233163和TQB3804等分子（图5）。尽管这些药物都还处于临床前或早期临床研究阶段，但因其可以克服新型EGFR耐药的作用机制，被业内寄予厚望。此外，针对不同机制引起的第三代EGFR靶向药物耐药，联合用药、化疗以及重新启用前两代EGFR靶向药物也是潜在的应对策略。

图3 EGFR依赖性耐药机制

图4 非EGFR依赖性耐药机制

图5 第四代EGFR靶向药物

总结和展望

解决耐药问题难以做到一劳永逸，克服耐药已成为抗肿瘤药物研究的一个持久命题。因此，探明具体的靶向药物耐药机制并制定相应的解决方案，是处理第三代EGFR靶向药物耐药的最佳办法。液体活检和测序技术的快速发展有利于了解患者中存在的耐药分子机制，这为解决耐药问题提供了更精准的方向。新一代EGFR靶向药物、联合治疗以及序贯治疗为解决三代药物耐药提供了新的武器，“篮子试验”和“伞式试验”等平台试验则为了解罕见耐药机制及应对策略提供了有效的临床验证方法。

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原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/

article/pii/S266667582100028X

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第二期将以Review发表的“Acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs and emerging next-generation EGFR inhibitors” (投稿: 2020-11-23；接收: 2021-02-22；在线刊出: 2021-04-03)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100103

引用格式：Du X., Yang B., An Q., et al. (2021). Acquired resistance to third-generation EGFR-TKIs and emerging next-generation EGFR inhibitors. The Innovation. 2(2),100103.

作者简介

夏景林，温州医科大学附属第一医院党委书记；复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任医师、教授，博士生导师。主要从事肝癌的基础和临床研究。已发表研究论著70余篇。先后获得上海市科技进步一、三等奖，中华医学一、三等奖，教育部科学技术进步奖二等奖等。

曹鑫，博士，复旦大学附属中山医院青年研究员（PI）。中科院青年创新促进会会员；复旦大学“卓越2025”卓学人才。主要从事肿瘤靶向药物的发现、作用机制及精准医疗研究。

Yehuda G. Assaraf, 以色列理工学院（Technion - Israel Institute of Technology）教授，生物系主任，Fred Wyszkowski癌症研究所所长。主要从事抗肿瘤药物开发及抗肿瘤药物耐药机制研究。发表研究论文近300篇，被引次数超10000次。

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