密歇根州立大学的研究人员发现了一种性别差异的抑郁症回路，这种回路在压力下会激活，并受睾丸激素控制。
抑郁症对女性的影响几乎是男性的两倍，但这种差异的神经生物学基础尚不清楚。事实证明，要弄清控制这种行为的大脑机制是很困难的，更不用说确定性别之间的特定分子差异了。然而，密歇根州立大学的研究人员发现了小鼠大脑中的一个开关，揭示出小鼠体内的一个回路，它在压力下会激活并受睾丸激素控制。研究结果发表在《生物精神病学》(Biological Psychiatry)杂志上，研究重点是海马体前部的神经元(在压力和情绪下变得活跃)与伏隔核神经元(奖励和动机的关键参与者)之间的活动。对雄性小鼠的临床前研究表明，投射到伏隔核(NAc)的腹侧海马体(vHPC)神经元的活动可调节与应激有关的情绪行为。所以该研究试图在男性和女性中表征该回路，并研究其在抑郁模型中潜在性别差异中的作用。研究者在亚慢性可变应激模型中使用雄性和雌性成年C57BL/6J小鼠，并进行了性腺切除，以测试性腺激素对这种应激反应的作用。此外，利用转基因cre诱导的Rosa-eGFP-L10a小鼠的体外切片电生理，结合逆行病毒追踪以识别回路，用于测试性腺激素对vHPC传入的性别差异的贡献。最后，使用一种交叉的病毒DREADD(设计受体被设计药物完全激活)策略来直接操纵vHPC-NAc的兴奋性。结果发现，与女性相比，男性vHPC-NAc神经元的睾酮依赖性兴奋性较低，以及相应的睾丸激素依赖性的男性弹性，可降低亚慢性可变应激后对蔗糖的偏好。重要的是，研究显示，vHPC-NAc神经元的长期DREADD刺激，会导致亚慢性可变应激后雄性小鼠蔗糖偏好降低，而DREADD对这一回路的抑制可以防止这种效应在雌性小鼠中发生。密歇根州立大学生理学家、该研究的主要作者A.J.Robison说:“这些发现的突出之处不仅在于识别了这个新回路，还在于观察和确认了它是如何驱动男性和女性的不同行为的。”尽管在包括海马体在内的几个与抑郁相关的大脑区域存在性别差异，但许多涉及抑郁相关行为的特定回路动物模型研究并不包括女性受试者。为了填补这一空白，Robison和密歇根州立大学的一组科学家关注了海马-伏隔神经回路，发现男性在压力下的大脑活动明显低于女性，这就需要睾丸激素。但是，当他们去除睾酮后，雄鼠开始表现出类似抑郁的行为。相反，研究小组观察到雌性大脑的回路活动增加，但当引入睾丸激素后，神经元安静下来，雌鼠对抑郁样行为产生了抵抗力。研究证明了vHPC-NAc神经元回路中特定的性别差异，这取决于睾丸激素，并引起雌鼠应激的敏感性。这些数据提供了将性腺激素与细胞兴奋性和快感缺乏联系起来的实质性机制，这是抑郁状态的关键特征。“即使是最好的抗抑郁药，比如百忧解，我们也不知道它们是如何起作用的，”Robison说。“这是我们第一次发现驱动这种不同行为的回路；其他科学家现在可以探索如何将其转化为人类新的治疗靶点。”在这项研究中，Robison的团队使用化学遗传学工具来控制小鼠大脑中的特定回路活动。这些工具可能为未来治疗人类疾病的“基因医学”的发展提供信息。参考文献Elizabeth S. Williams et al,Androgen-Dependent Excitability of Mouse Ventral Hippocampal Afferents toNucleus Accumbens Underlies Sex-Specific Susceptibility to Stress, BiologicalPsychiatry (2019). DOI:10.1016/j.biopsych.2019.08.006
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