Walshaw等人发表于Bipolar disorders上的一项临床试验，调查了甲状腺治疗在快速循环双相情感障碍中的差异效应。这项为期4个月的随机、双盲、安慰剂对照试验中，35例锂耐药快速循环双相I/II型患者辅助左甲状腺素(T4)、三碘甲状腺素(T3)或安慰剂治疗。基于汉密尔顿抑郁症和Young躁狂症评分量表，定义了四种情绪状态结局（躁狂，抑郁，混合型，心境正常）。根据治疗前和治疗后的组内分析，T4组的患者明显减少了抑郁/混合的时间，更多的时间处于正常状态。在再次确认的治疗前和治疗后分析之间，T4治疗组的患者与安慰剂组相比，稳定状态的时间增加，而混合发作的时间减少。T3与安慰剂组在治疗结果上无差异；T3与T4相比，由于样本量和统计能力小，因此未进行性别差异分析。虽然没有报道碘甲状腺素和左甲状腺素的平均剂量或模态剂量，也没有报道矫正水平（即游离T4或总T3的循环水平），但作者提到“TSH(< 0.1单位)抑制了T4(游离T4达到4.5-7.5个单位)和T3 (T3树脂吸收超过0.65-1.36计量单位)”。由于外周血T4和转运至中枢神经系统的甲状腺素是甲状腺激素向大脑供应的主要决定因素，Walshaw等人的研究结果支持以下假说：即较高的T4循环的外周血水平通过II型脱碘酶生物激活提供了更多的中央甲状腺激素。锂盐治疗快速循环双相情感障碍患者的临床观察表明，较低的游离T4和较高的TSH水平分别与抑郁/循环增加和较低的脑葡萄糖代谢/抑郁复发增加相关。因此，中央(即TSH)和外周甲状腺测量都强调了Walshaw工作的临床和功能原理。临床数据令人鼓舞，鼓励对靶标参与(即甲状腺素相关的全身或区域的葡萄糖代谢变化)进行进一步的研究，以更好地确定快速循环型的神经生物学机制和缓解途径。尽管数十年的临床研究集中于甲状腺激素治疗单相或双相抑郁症，但历史上一直以低或超生理剂量甲状腺激素用作促进剂或增强策略，然而指导临床医生选择特定甲状腺激素的整个证据基础仍相对不清楚。临床上普遍有共识，支持使用碘甲状腺素来治疗重度抑郁症，使用左甲状腺素治疗双相抑郁症。T3与T4的证据两分法在单相与双相治疗中是否有明确的界限?在一项为期三周的随机双盲试验中，单相抑郁患者随机分配到T3 (n=17，日平均剂量=37.5 ug)和T4组 (n=21，日平均剂量=150 ug)。作为三环抗抑郁药的辅助治疗，T3的治疗反应率明显高于T4 (54% vs 19%,P<.05)；然而，这项研究的持续时间短，无法使T4达到稳态代谢。重要的是，Walshaw和同事的试验解决了这一问题，他们为T3(一天)和T4(大约一周)提供了达到稳态代谢的时间。基因组医学的最新进展为药物基因组分析提供了可能，可以为特定的甲状腺增强疗法提供更清晰的临床指导。Cooper-Kazaz抗抑郁药研究基于I型甲状腺脱碘酶和II型脱碘酶(在中枢神经系统中表达)的功能多态性，检测了T3对舍曲林和心境障碍治疗结果的加速作用，这些酶将前激素T4转化为具有生物活性的T3。单相抑郁患者D101-758T携带者的抑郁症状终点-基线变化显著更大，治疗反应率更高，这表明D101活性较低（即，较低的T4到T3转化）的抑郁患者可受益于D3补充剂。有趣的是，小组进行的ECT研究发现，在混合发作的抑郁症患者中，使用碘甲状腺素加速和这种相同的基因变异与较少数量的右侧ECT治疗相关(Nunez等，未发表的数据)。因此，我们提出以下问题：甲状腺脱碘酶的遗传变异和/或三碘甲状腺素和左甲状腺素的药物基因组学研究，能否增加我们对抑郁症患者（单相和双相，有/无快速循环，有/无锂治疗）的更多认识，从而提供一个更精确的个体化甲状腺增强策略？脑甲状腺与情绪调节之间的基本关系是明确的。然而，目前尚不清楚的是，如何利用甲状腺加速或增强来提高反应和缓解率，特别是在治疗耐药期，而甲状腺维持治疗在T3或T4相关性缓解中的作用则更加未知。临床问题仍然与性别差异、不同药物对甲状腺中枢和外周系统的调节、脱碘酶基因多态性以及不同情感表型的治疗反应有关，如重性抑郁症与双相抑郁症、快速循环和治疗耐药性的比较。最重要的是，我们认为临床试验设计的下一步工作应该包括评估已知的甲状腺通路的遗传变异及其对治疗结果的影响，以及确定治疗反应的其他生物标志物。
参考文献Nunez N A, Frye M A. Adjunctive thyroid hormonetreatment in rapid cycling bipolar disorder: A double‐blind placebo‐controlled trial oflevothyroxine (L‐T4) andtriiodothyronine (T3)[J]. Bipolar disorders, 2019.
Walshaw P D, Gyulai L, Bauer M, et al.Adjunctive thyroid hormone treatment in rapid cycling bipolar disorder: Adouble‐blindplacebo‐controlledtrial of levothyroxine (L‐T4) and triiodothyronine (T3)[J]. Bipolar disorders, 2018,20(7): 594-603.
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