全球性信息分析公司爱思唯尔(Elsevier)于4月22日正式发布2020中国高被引学者(Highly Cited Chinese Researchers)榜单。共有4023位中国学者入选。其中，首都医科大学有14位学者登榜，包括宣武医院贾建平教授等。
贾建平，北京学者，教授，主任医师。首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任和首都医科大学神经病学系主任。曾担任中华医学会神经病学分会主任委员，中国医师协会神经内科医师分会会长，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组创建者及组长。现任北京医学会神经病学分会主任委员，创建了中国医师协会痴呆与认知障碍工作委员会和中国医师协会神经内科医师分会认知障碍专业委员会，并担任主任委员。主要从事阿尔茨海默病和相关痴呆的发病机制、外周标志物和临床药物研究。先后主持并参与了国家自然科学基金委员会重点重大项目5项，973等科技部项目10余项，其他省部级项目10余项。发表相关论文900余篇，其中SCI论文257篇，IF≥10分27篇，总被引16000余次。主持制定了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》2010年和2015年著作汇编版，以及杂志发表相关痴呆与认知障碍指南系列20余篇。主编了我国高等医学院校人卫出版社统编教材《神经病学》第6、7、8版，被168家高校广为使用。2013年作为第一完成人获国家科学技术进步二等奖，其他国家和省部级奖16项。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven Khachaturian奖，是获此殊荣的首位中国学者。
下面，我们一起回顾贾建平教授团队在过去一年取得的科研成果。
2020年12月1日，宣武医院贾建平教授团队在《Lancet Public Health》（IF:16.292）杂志在线发表了题为“Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairmentin adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study”的论著。本研究对中国60岁及以上成年人痴呆和轻度认知障碍的患病率、危险因素和疾病管理进行了深入研究，明确痴呆患病率为6.04%，患者人数为1507万，轻度认知障碍患病率为15.54%，患者数为3877万，并且发现了12种痴呆与轻度认知障碍相同的危险因素，其中9种可控，为降低痴呆患病率找到了有效途径。
本研究对中国60岁及以上成年人进行了痴呆和轻度认知障碍的患病率、危险因素和疾病管理的研究，是迄今为止全世界较大的痴呆患病率调查研究，明确了痴呆患病率为6.04%，阿尔茨海默病为3.94%，血管性痴呆为1.57%，其他痴呆为0.53%。以此推算中国60岁及以上人群有1507万痴呆患者，其中阿尔茨海默病983万，血管性痴呆392万，其他痴呆132万。结果显示，痴呆的患病率随年龄增长而增加，女性痴呆患病率（7.04%）显著高于男性（4.97%），且不同年龄组女性痴呆患病率均显著高于男性患者（图1，2）。研究共发现9种可改变的危险因素，包括居住环境、文化程度、婚姻状况、吸烟、高血压、高脂血、糖尿病、心脏病、脑血管病。这些危险因素如果能够得到控制，就会大大降低痴呆和轻度认知障碍的患病率。
图1 分年龄推算的痴呆及轻度认知障碍的患病率及患者数
图2 分性别、年龄估算的痴呆及轻度认知障碍患病率
因此团队呼吁建立更强的抗痴呆策略来控制这种疾病，其中应包括建立一个全国性的网络监测老年人的认知变化，控制轻度认知障碍发展为痴呆的危险因素，改善痴呆患者的管理，优化痴呆照护系统，并增加痴呆和轻度认知障碍的公众知晓度。相信这样的策略将会有效的降低中国痴呆的患病率，具有重要的临床意义。
2020年11月16日，宣武医院贾建平教授团队在《Brain》（IF:11.337）杂志在线发表题为“Prediction ofAlzheimer's disease using multi-variants from a Chinese genome-wide associationstudy”的论文，通过中国首个较大样本量的全基因组关联分析（GWAS）研究发现了4个与阿尔茨海默病（AD）相关的新风险基因位点，利用风险位点建立了AD预测模型，在队列研究中进行了验证，能够有效地对AD的发病进行预测。这不仅为全球AD相关GWAS研究提供了东亚数据，也为AD的早期筛查提供了新的遗传标记物。文章第一作者为首都医科大学宣武医院贾龙飞副主任医师，通讯作者为贾建平教授。
AD是老年痴呆最常见的类型，具有较大遗传复杂性。GWAS研究通过病例对照分析能够发现与AD有关的风险基因，这些基因影响了AD的病理改变和疾病进程，包括脂质代谢、炎症、先天免疫、β淀粉样蛋白的产生和清除等，对AD预测有重要意义。然而既往报道的AD相关GWAS研究多是在欧美国家进行的，中国在该领域尚属空白。不仅如此，国外发现的AD相关风险基因也很少在中国人群得到验证，因此缺乏能够预测国人AD遗传风险的预测模型。
本研究对来自全国多家研究中心共计11506例研究对象（包括3913例AD患者和7593例认知正常者）进行两阶段GWAS研究。其中一阶段对4187例研究对象进行了全基因组基因分型，二阶段对7319例研究对象的34个位点进行了基因分型，经过Bonferroni校正后，最终有13个位点达到P界值，并通过了异质性检验。进一步对13个点的一阶段、二阶段进行了Meta分析，结果均达到了GWAS显著性界值（P < 5.0 × 10−8），并在纵向队列数据中也得到了进一步验证。两阶段GWAS研究发现的13个位点包含4个新位点（rs3777215, rs6859823,rs234434, 和rs2255835）（图1）以及9个APOE区域内的点。结果显示，中国人与西方人在遗传方面存在较大异质性，本研究揭示了中国人特色的AD风险位点，为中国人AD的预防提供了重要的数据。
图1.四个新位点Regional图
为了将发现的位点在临床中进一步应用，研究将13个位点进行不同组合建立AD遗传风险预测模型，以期用最少数量的位点达到最好的预测效果。最终发现，在APOE阴性人群中，可以用4个位点对AD预测的曲线下面积达到0.73。该模型能够对青年人群进行遗传筛查，对阳性人群进行极早地警示，对预防AD的发生具有重要的临床意义。
2020年9月3日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》（IF:17.127）杂志在线发表了题为“The APOE-ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes ofAlzheimer’s disease”的论著。本研究首次针对中国人载脂蛋白E4（Apolipoprotein E ε4，APOE ε4）的携带情况进行分析，对来自全国30多个省份的15119人进行APOE基因型检测和分析，证实了APOE ε4与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）之间的强关联性，揭示了APOE ε4等位基因在三种AD亚型中起到了不同风险效应，尤其在未知基因突变的家族性AD中起到了尤其突出的风险效应。
我国正常人群中约有20%携带APOE ε4基因型，而APOE ε4被认为是主要的遗传危险因素。本研究的发现为建立大规模人群干预提供了理论依据。文章第一作者为首都医科大学宣武医院贾龙飞副主任医师，通讯作者为贾建平教授。 本研究共纳入15119例受试者，包括正常人、已知基因突变的家族性AD、散发性AD、未知基因突变的家族性AD，其APOE ε4基因型的频率分布呈递增趋势，分别为19.54％、26.19％、36.23％、56.27％。根据APOE ε4建立的风险预测模型提示，APOE ε4对已知基因突变的家族性AD无风险效应，而对未知基因突变的家族性AD具有最强的风险预测能力，APOE ε4基因型可能是造成未知基因突变的家族性AD主要原因之一，解释了大量此类家系致病的风险基因，为今后精准干预提供了理论基础。 本研究报道的APOE ε4对不同亚型AD风险预测效力，是迄今为止关于中国人群APOE频率分布最大规模的多中心研究。研究结果逐步揭开了APOE ε4对AD患病率调控的奥秘，对国际上理解中国人群中APOE ε4对AD的发病机制产生了重要影响，也对国人AD遗传干预和基因治疗提供了新的思路。有望从基因编辑方面入手，降低AD风险基因的表达，为最终治愈AD找到新的突破点。
2020年8月10日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》（IF: 17.127）杂志在线发表了题为“Blood neuro-exosomal synaptic proteins predict Alzheimer’s disease at the asymptomatic stage”的论文，这是国际首次在外周血中发现可在症状出现前的5~7年预测阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的生物标志物，准确率高达87%~89%，为AD的早期干预打下基础。文章第一作者为首都医科大学宣武医院副主任医师贾龙飞，通讯作者为贾建平教授。
为了探索AD早期诊断的生物标志物，贾建平团队10年前开始从纵向研究中招募受试者，通过对5~7年前认知功能正常的人群进行随访，共收集了739例受试者，分发现、验证外周血神经源性的外泌体突触蛋白可以作为辅助诊断AD和轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment，简称MCI)的生物标志物和建立、验证预测模型检测AD无症状期两个阶段纳入研究所需的认知正常、AD和MCI受试者。从中发现，AD和MCI受试者中的外泌体突触生长相关蛋白43（Growth associated protein 43，GAP43）、神经颗粒素（Neurogranin）、突触体相关蛋白25（Synaptosome associated protein 25，SNAP25）和突触素1（Synaptotagmin 1）显著低于对照组（图1），此外，发现外周血神经源性的外泌体和脑脊液中表达的GAP43，neurogranin，SNAP25和synaptotagmin1的水平高度相关，通过ROC曲线分析，表明外泌体生物标志物可能反映了大脑的病理变化，可用于辅助诊断AD。且通过岭回归分析建立高性能的预测模型，并在FAD（Familial Alzheimer’s disease，FAD）队列中的受试者中进一步验证，表明它们的联合检测可以在认知损害发生前5~7年预测AD，为改变AD目前治疗困境有着里程碑式的重要意义。
图1：AD和MCI受试者中的外泌体生物标记物显著低于对照组
该研究在国际上首次表明外周血神经源性的外泌体突触蛋白可以作为AD无症状期的生物标志物，这对AD的早期诊断与治疗具有重要意义。对AD早期或无症状期的有效诊断可以为AD的超早期干预赢得时间，增加治疗的有效性，降低疾病发病率。
2020年1月8日，宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》（IF:14.423）杂志在线发表了题为“PSEN1, PSEN2 and APP mutations in 404 Chinesepedigrees with familial Alzheimer’s disease”的论文。该研究对404个中国家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer’s disease，FAD）家系进行了长达17年的追访研究，深入系统地揭示了这一疾病的遗传规律，为中国阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的遗传学干预和基因治疗提供了理论基础。AD是老年人中常见的疾病，国际上关于AD的重要发病机制如Aβ学说、tau学说、炎症学说等都来源于对FAD的研究，但针对上述靶点的AD药物均已失败，因此，迫切需要从FAD入手寻找新的AD发病机制。
贾建平教授团队从2002年开始建立我国家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN）(https://www.clinicaltrials.gov/)，2005年报道中国第1例FAD，至2019年9月CFAN共收集404个家系，是目前世界最大的FAD登记网络。经过长期系统研究，团队发现13.12% FAD家系携带PSENs/APP基因错义突变，3.71%携带PSENs/APP基因非翻译区变异，共计50种，其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间发病机制的异质性；404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，有待深入挖掘。 上述研究从遗传学的角度逐步揭开了国人家族性AD突变的奥秘，对理解中国人AD的发病机制产生了重要影响，也对国人AD遗传干预和基因治疗提供了思路和平台，有望从编辑方面入手，逆转基因缺陷，为最终治愈AD找到新的突破点。
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