华中科大同济医院Pharmacol Ther发表综述：慢性疼痛的潜在靶点——Wnt信号通路
在慢性疼痛的啮齿动物模型中，坐骨神经、背根神经节和脊髓背角的Wnt信号通路会异常激活；鞘内注射Wnt激动剂和Wnt配体都会导致机械性痛敏反应。此外，药物阻断Wnt信号通路的异常激活可有效缓解慢性疼痛。
鉴于Wnt信号通路在慢性疼痛中的重要作用，2021年9月2日， 同济医院麻醉科周亚群博士在Pharmacology & Therapeutics杂志上在线发表了题为 “Wnt signaling: a prospective therapeutic target for chronic pain”的综述，通讯作者为刘代强博士、叶达伟副教授和梅伟教授。
在该综述中，作者总结和讨论了Wnt信号通路在慢性疼痛中扮演的重要作用及其抑制剂在慢性疼痛中的治疗潜力。
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本篇综述首先概述了Wnt信号通路的背景知识。Wnt信号通路分为Wnt/β-catenin依赖通路（经典通路）和β-catenin非依赖Wnt信号通路（非经典通路）。
Wnt配体与Frizzled受体以及共受体脂蛋白相关蛋白5/6结合后，经典Wnt信号通路即被激活，β-catenin降解复合体分离。β-catenin在胞质中累积并被转运到细胞核中与T细胞因子（TCF）/淋巴样增强因子（LEF）相互作用，促进Wnt靶向基因的转录。
非经典Wnt信号通路由Wnt配体与Fzd受体和各种辅助受体（如Ror1/2和Ryk)结合触发，分为Wnt/平面细胞极性（PCP）信号通路和Wnt/Ca2+信号通路。
在Wnt/PCP信号通路中，受体激活导致下游的JNK的激活，进而导致激活蛋白1和NFAT介导的转录程序的激活。在Wnt/Ca2+信号通路中，配体-受体相互作用导致G蛋白和磷脂酶C激活，进而激活内质网中的IP3受体，从而使Ca2+释放到细胞质中。Ca2+浓度的增加将激活PKC、CaMKII以及钙调磷酸酶。这些酶调节转录因子NFAT，促进靶基因的表达（如图1所示）。
研究表明，在慢性疼痛的啮齿动物模型中，坐骨神经、背根神经节(DRG)和脊髓背角的Wnt信号通路异常激活。
在经典Wnt信号通路中，Wnt3a在DRG和脊髓背角浅层(I-III层)神经元中大量存在，也存在于胶质细胞中。此外，β-catenin在小鼠脊髓背角II板层神经元中富集，尤其是在突触区域。
在非经典Wnt信号通路中，Wnt5a在DRG和脊髓背角神经元中也均有表达。越来越多的证据表明，Wnt3a/β-catenin、Wnt5a/b及其共受体Ror2和Ryk在神经性疼痛、炎性疼痛和骨癌性疼痛等的慢性疼痛小鼠模型的脊髓和DRG中显著上调。
图1 Wnt信号通路抑制剂在慢性疼痛中的治疗潜力
同时，药物阻断Wnt信号通路的异常激活可以减轻慢性疼痛动物模型中的疼痛行为。在此作者总结了Wnt信号通路抑制剂与小胶质细胞、星形胶质细胞、细胞因子、趋化因子、突触可塑性以及表皮神经纤维密度的关联。
Wnt与小胶质细胞
经典和非经典信号通路都可导致小胶质细胞神经炎症。IWP-2、anti-Ryk拮抗剂、IWR-1-endo、XAV-939以及DKK1都可通过抑制脊髓小胶质细胞的激活和小胶质细胞BDNF的释放缓解慢性疼痛，说明Wnt信号通路的激活都可导致脊髓小胶质细胞的激活并且增加了BDNF的释放，最终导致慢性疼痛。
Wnt与星形胶质细胞
近期研究显示Wnt/β-catenin可导致星形胶质细胞的激活。IWP-2、hyperbaric oxygen、 dexmedetomidine以及Box5可通过抑制脊髓星形胶质细胞的激活减缓慢性痛，说明Wnt信号通路可导致脊髓星形胶质细胞的激活，进而导致慢性疼痛。
Wnt与细胞因子
研究显示抑制Wnt/β-catenin信号通路可通过抑制IL-18和TNF-α的上调缓解慢性疼痛。Dexmedetomidine、XAV-939以及Box5抑制慢性痛模型中IL-1β或者TNF-α的表达，说明Wnt信号通路的激活可通过促进促炎细胞因子的表达导致慢性疼痛。
Wnt与趋化因子
趋化因子及其受体在慢性疼痛中发挥重要作用。Fractalkine/CX3CR1信号通路以及MCP-1是慢性疼痛的潜在靶点。激活Wnt信号通路可导致痛敏反应并且增加了Fractalkine/CX3CR1的表达。在慢性疼痛动物的脊髓中，MCP-1的表达水平也明显增加。
Wnt与突触可塑性
研究显示抑制Wnt信号会弱化突触长时程增强效应LTP，而激活Wnt信号会易化LTP的形成。
Wnt/Ryk信号通过调节胞内Ca2+活性、NR2B受体的激活和随后的Ca2+依赖信号，调节DRG神经元的兴奋性和脊髓突触可塑性，进而导致慢性疼痛。
anti-Ryk抗体、IWP-2都可通过抑制突触可塑性缓解慢性疼痛。激活Ror2通过磷酸化脊髓突触可塑性相关蛋白NR2B、和Src家族激酶导致慢性疼痛，表明Wnt信号的激活通过调节突触可塑性导致慢性疼痛。
Wnt与表皮内神经纤维
表皮内神经纤维密度降低是临床诊断化疗所致周围神经病变和糖尿病性周围神经病变的常用表征。Wnt信号抑制剂LGK-974、NSC668036和PNU74654可通过逆转表皮内神经纤维密度的降低缓解紫杉醇或STZ诱导的神经病理性疼痛。
结 论
总的来说，Wnt信号通路在慢性疼痛中发挥着重要作用。Wnt信号通路的异常激活通过增强神经炎症、调节突触可塑性和降低表皮内神经纤维密度而导致慢性疼痛，抑制Wnt信号通路的激活可缓解慢性疼痛。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725821001868
参考文献
Zhou YQ, Tian XB, Tian YK, Mei W, Liu DQ, Ye DW. Wnt signaling: A prospective therapeutic target for chronic pain. Pharmacol Ther. 2021 Sep 2:107984. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107984. Epub ahead of print. PMID: 34480969.
编译作者：洋芋玲玲（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）