Bio Psychiatry：为什么女性抑郁和焦虑的发病率高于男性？新研究提供了科学线索
重度抑郁症(MDD)是全球最常见的精神疾病之一，女性患病率高于男性。尽管目前可用的药物疗法可以帮助许多人，但它们对大多数人无效。动物模型对于发现压力和抑郁症的分子变化很重要，但由于开发雌性动物抑郁症模型方面的困难，阻碍了可能对女性更有效的新型治疗方法的进展。
近日，美国加州大学戴维斯分校心理学系博士Brian C Trainor联合纽约州西奈山伊坎医学院Eric J. Nestler研究团队在Biological Psychiatry上发表研究，使用加利福尼亚小鼠(Peromyscus californicus)社会挫败模型，采用多学科方法来确定对女性具有转化相关性的压力敏感分子靶标。
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社会挫败对加利福尼亚小鼠
NAc中雄性和雌性转录反应的影响
在加利福尼亚小鼠（Peromyscus californicus）中，雄性和雌性都表现出强烈的攻击性行为，这使得雌雄都能暴露于相似水平的社会压力下。
在社交挫败造模两周后进行了行为和转录分析，结果发现压力对雌性的影响更为强烈，其中320个转录本在应激雌鼠中升高，而在应激雄鼠中则为36个[Fig.1]。表明NAc中的转录组反应可能存在性别特异性变化，与雄性相比，雌性的反应更强。
Figure 1 社会挫败应激以性别特异性方式差异表达NAc转录模式
与社交挫败和重度抑郁症
相关的转录模式
研究人员进一步发现社交挫败压力对雌性小鼠转录反应的影响与在患有MDD的女性样本中观察到的差异大致相似，而在雄性小鼠和MDD的男性患者样本中则没有。确定了压力对加利福尼亚雌性小鼠G蛋白信2（Rgs2）的性别特异性影响[Fig.2]。
Figure 2 与患有MDD的女性相比，社会挫败应激在雌性小鼠的NAc中诱导了相似的基因表达模式
社交挫败应激降低了雌鼠NAc中
Rgs2 mRNA和RGS2蛋白的表达
实时PCR分析，社交挫败降低了雌性NAc中的Rgs2 mRNA，但在雄性中不降低。在另一组生物学重复中，社交挫败显著降低了雌性中RGS2蛋白的表达[Fig.3]。
Figure 3 社会挫败应激降低了雌性加利福尼亚小鼠NAc中Rgs2 mRNA和蛋白质的表达
NAc中的Rgs2过表达
阻止了应激雌鼠的抑郁样行为
最后，研究人员通过病毒策略在NAc中过表达Rgs2以评估增加Rgs2对应激后雌性小鼠的抑郁和焦虑样表型的影响。结果发现，过表达RSG2后，能逆转由应激所导致的雌性小鼠糖水偏好消失。同时，过表达Rgs2病毒的小鼠具有更高的社交偏好和较低的社会警觉性[Fig.4]。
Figure 4 NAc中Rgs2过表达可逆转雌性加利福尼亚小鼠中应激诱导的抑郁样行为
结 论
精神病学中的一个重要问题是，为什么女性抑郁和焦虑的发病率高于男性。本研究表明雌性加利福尼亚小鼠在研究与女性相关的抑郁和焦虑相关的生物学机制方面具有强大的转化潜力。并将Rgs2鉴定为雌性NAc中的压力敏感转录物。未来的研究应调查靶向Rgs2是否可以作为女性难治性抑郁症的新靶点。
原文链接：
https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(22)01400-7
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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