Molecular Psychiatry系统综述：抑郁症的血清素理论
抑郁症可能是大脑化学物质异常的结果，尤其受血清素（5-羟色胺或5-HT）的影响，这种观点几十年来一直很有影响力，并为使用抗抑郁药提供了重要的理由。
在系统回顾主要研究领域的基础上，Joanna Moncrieff与其合作者整合和评估抑郁症是否与血清素浓度降低或活动有关的证据，并于近日在Molecular Psychiatry 杂志上，发表了他们最新的研究成果“The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence”。
综述发现，主要研究并没有为血清素和抑郁症相关提供一致证据，也没有支持抑郁症是由血清素活性或浓度降低引起的假设。一些证据与长期服用抗抑郁药降低血清素浓度的可能性是一致的。
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尽管血清素理论对抑郁症的影响如此之大，但还没有一篇全面的综述综合其相关证据。因此本文对其主要领域进行了总括性综述，试图确定目前的证据是否支持血清素在抑郁症病因中的作用，特别是抑郁是否与血清素浓度或活动降低的迹象有关。图1展示了系统评审和荟萃分析(PRISMA)流程图。
图1.系统评审和荟萃分析(PRISMA)流程图
血清素和5-HIAA
一项针对绝经后妇女的三项大型观察队列研究的荟萃分析显示，抑郁症妇女的血浆5-HT水平较低，然而，经过多重比较调整后，这一结果没有达到p 0.05的统计学意义。敏感性分析显示抗抑郁药与较低的血清素水平密切相关，而与抑郁症无关。对脑脊液中总共19项5-HIAA研究的两项荟萃分析发现5-HIAA浓度与抑郁症之间没有关联的证据。
受体
两项分析的结果表明，抑郁症患者和对照组之间的5-HT1A受体没有差异，或者这些抑制受体水平较低，这意味着抑郁症患者血清素浓度较高或活性较高。两项荟萃分析的研究主要涉及正在服用或最近服用抗抑郁药或其他类型的精神药物的患者，两组作者都评论了之前或当前的药物对研究结果的可能影响。
血清素转运体(SERT)
总的来说，数据表明在一些大脑区域SERT结合可能减少，尽管在这些综述中检测到影响的区域并不一致。此外，不能排除抗抑郁药和其他药物的影响，因为大多数包括的研究主要或只涉及有服用抗抑郁药或其他精神药物历史的人。其中三篇综述都引用了来自动物研究的证据，证明抗抑郁药物治疗可以减少SERT。然而，他们并没有进行多重矫正。如果结果确实代表了一个独立于药物治疗的积极发现，那么他们将表明抑郁症与较高的血清素浓度或活性有关。
耗竭研究（Depletion studies）
在一项涉及75名有阳性家族史的受试者的小型荟萃分析中，研究者发现了一种轻微的影响，接受主动减量疗法的人比接受假减量疗法的人情绪下降更大。在两项综述中，对被诊断为抑郁症的人的研究显示，色氨酸缺失后的情绪下降幅度比假性治疗总体上略大，但大多数参与者已经服用或正在服用抗抑郁药物。
在健康志愿者中进行的八项研究表明色氨酸缺乏对情绪没有影响。一项研究对有和没有抑郁症家族史的人进行了研究，两组之间没有明显的差异。两项涉及抑郁症患者和目前或近期服用抗抑郁药的人的交叉研究显示，耗竭型饮料（depletion drink）没有令人信服的效果，尽管一项研究报告结果是积极的，但这主要是因为发现服用假饮料的那组人的情绪有所改善。
SERT基因和基因-压力相互作用
尽管一些早期的病例对照研究的荟萃分析显示，在某些种族群体中，5-HTTLPR与抑郁症之间存在统计学上的显著关联，但最近的两项大型高质量研究并未发现SERT基因多态性与抑郁症之间的关联。这两项研究包括迄今为止规模最大、最全面的研究和高质量的meta分析，包括对所有已开展研究的原始数据(包括以前未发表的数据)进行一致的重新分析，以及其他全面的质量检查。
类似地，基于数万名参与者的早期研究表明，SERT基因、各种形式的压力或虐待和抑郁症之间存在统计学上显著的相互作用，而唯一报道这一点的研究的优势比很小(1.18,95% CI 1.09-1.28)。最后，最近的两项大型高质量研究并没有发现SERT基因和抑郁症压力之间的相互作用。
结 论
本文对血清素主要研究方向的全面综述表明，没有令人信服的证据表明抑郁症与血清素浓度或活性降低有关，或由其引起。大多数研究发现，与没有抑郁症的人相比，没有证据表明抑郁症患者的血清素活性会降低，而且通过减少色氨酸来降低血清素可用性的方法并没有持续降低志愿者的情绪。高质量、有力的基因研究有效地排除了与血清素系统相关的基因型和抑郁症之间的联系。
一些关于血清素5-HT1A受体和SERT水平的研究表明，羟色胺活性增加和抑郁症之间可能存在关联。然而，这些结果可能会受到之前使用抗抑郁药物及其对血清素系统的影响。在一些涉及抑郁症患者的交叉研究中，色氨酸缺失的影响也可能是由抗抑郁药介导的。
这篇综述表明，基于血清素假说的大量研究工作并没有产生令人信服的证据来证明抑郁症的生化基础。这与许多其他生物标志物的研究是一致的。因此本文作者们建议，现在是时候承认血清素的抑郁症理论没有经验证实。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
参考文献
Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0. Epub ahead of print. PMID: 35854107.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）