Sci Adv：北大罗冬根课题组发现维持昼夜节律的一种新型电信号

2022年9月2日，北京大学生命科学学院、IDG麦戈文脑科学研究所、定量生物学中心、生命科学联合中心罗冬根团队，在《Science Advances》发表题为“An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping”研究论文，报道了一种维持昼夜节律的新型电信号及其神经机制。

昼夜节律由大脑主生物钟协调控制，其核心为生物钟基因及其蛋白间的负反馈产生周期为24小时的分子节律（获2017年诺贝尔生理或医学奖）。长久以来，领域内普遍认为主生物钟自身就足以维持昼夜节律（1, 2）。罗冬根团队的新发现突破了该传统理论。

罗冬根团队首次发展了可记录所有果蝇时钟神经元精细电活动的方法（3），在本研究中，团队进一步发展了果蝇大脑时钟神经元的四电极膜片钳记录技术（4），由此观察到时钟神经元在全脑范围内产生同步的节律性动作电位发放，并发现该同步发放完全依赖于主生物钟外部的突触输入。通过大规模筛选上万种果蝇品系，发现该节律性电活动来自于一小群自发振荡的神经元，将之命名为xCEO (extra-Clock Electrical Oscillator)。通过遗传学方法沉默xCEO的神经活动后，时钟神经元的昼夜节律性电活动输出完全消失，果蝇行为节律也随之消失；恢复xCEO神经活动后，行为节律随之恢复。由此，该工作揭示了大脑主生物钟自身并不足以维持昼夜节律，而要通过整合xCEOs的内源性脑振荡输入和自身分子钟所调控的膜电位变化共同决定昼夜节律性的电活动输出。研究提示，内源性脑振荡信号维持昼夜节律可能是在昆虫和哺乳动物中都保守的生物钟核心机制。

该研究鉴定了果蝇大脑内的首群振荡子神经元，并揭示其在维持昼夜节律中的神经机制（图1）。该研究突破了传统理论框架，更新了领域内对生物节律的认识，也为研究大脑振荡神经信号的产生及其功能提供了新途径。

图1. xCEOs对昼夜节律的维持

罗冬根研究员为本文通讯作者；唐敏博士（PTN）、曹丽慧教授（首都医科大学）、杨甜（2018级生科院博士生）为该文共同第一作者；马思行（2020级生科院博士生）、荆碧洋博士、晓娜博士、徐爽（2020级生科院博士生）、冷康瑞（2021级生科院博士生）、前实验室成员李梦彤博士（Columbia University）和杨东博士（Scripps Institute）为本文做出重要贡献。该研究获国家自然基金委、科技部科技创新2030（脑计划）、膜生物学国家重点实验室、生命科学联合中心和北京脑科学研究所联合研究项目支持。

参考文献

1. M. H. Hastings, E. S. Maywood, M. Brancaccio, Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nat Rev Neurosci 19, 453-469 (2018).

2. A. Patke, M. W. Young, S. Axelrod, Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nat Rev Mol Cell Biol 21, 67-84 (2020).

3. M. T. Li, L. H. Cao, N. Xiao, M. Tang, B. W. Deng, T. Yang, T. Yoshii, D. G. Luo, Hub-organized parallel circuits of central circadian pacemaker neurons for visual photoentrainment in Drosophila. Nat Commun 9, (2018).

4.  M. Tang, L.H. Cao, T. Yang, S.X. Ma, B.Y. Jing, N. Xiao, S. Xu, K.R. Leng, D. Yang, M.T. Li, and D.G. Luo, An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping. Sci. Adv. 8, eabo5506 (2022).

原文链接

https://doi.org/10.1126/sciadv.abo5506

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课题组介绍

罗冬根

北京大学生命科学学院研究员

北京大学IDG麦戈文脑科学研究所PI

北京大学定量生物学中心PI

北大-清华生命科学联合中心PI

研究领域

神经科学的一个核心目标是阐明感知、行为和意识等产生的神经机制。

罗冬根实验室利用果蝇、小鼠和非人灵长类等多种模式动物，研究以上过程：1) 视觉“暗光”的分子机制 (Science, 2011; Nature Neuroscience, 2008; Current Biology, 2020); 2) 嗅觉双相编码等新机制 (PNAS, 2016; Nature Communications, 2017); 3) 机械感知对进食的调控 (Science Advances, 2019); 4) 生物钟的神经机制 (Nature Communications, 2018; Science Advances, 2022）。

实验室发展了国际前沿的神经电生理技术（包括活体果蝇脑的四电极膜片钳记录），结合脑连接组、分子遗传、光遗传和双光子钙成像等前沿技术，揭示大脑产生感知和行为的基本规律。目前，研究课题包括：(1) 感觉信号编码和加工的神经机制；(2) 进食、交配等本能行为的神经机制; (3) 生物钟和睡眠的神经机制。

研究团队常年招聘博士后、专职科研人员和科研助理，并招收博士研究生。欢迎有志青年加入。