寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）是黄病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Flavivirus）的单股正链RNA病毒，它主要通过蚊媒进行传播。ZIKV感染孕妇后可以穿透血胎屏障，感染发育中的胎儿，造成胎儿脑部发育异常，导致新生儿小头症甚至死亡。2015年-2016年，ZIKV在拉丁美洲和加勒比海国家大肆流行，造成了数千例的新生儿小头症患者，被世界卫生组织列为全球公共卫生紧急事件（2016）。有研究表明，ZIKV主要感染胎儿脑部的神经干（祖）细胞，并造成大量的神经祖细胞宿主基因表达异常。但是，对于ZIKV感染导致胎儿神经发育异常以及基因表达异常的具体分子机制还不是非常清楚。近日，中山大学医学院郭德银教授、吴俊玉副教授团队在PNAS杂志上在线发表了题为 The RNA polymerase of cytoplasmically replicating Zika virus binds with chromatin DNA in nuclei and regulates host gene transcription 的文章，揭示了寨卡病毒的RNA聚合酶NS5蛋白（ZIKV-NS5）进入宿主细胞核，通过直接结合染色质DNA，抑制神经祖细胞基因转录延伸的分子机制。作者研究发现，尽管ZIKV复制的生活周期都在宿主的细胞质中进行，但其编码的RNA聚合酶——ZIKV-NS5却主要定位于宿主细胞核内。进一步研究发现，ZIKV-NS5蛋白在细胞核内与宿主染色质发生紧密结合。细胞内实验和体外实验表明，ZIKV-NS5是一种染色质DNA结合蛋白，它可以通过其甲基转移酶MTase结构域与染色质DNA发生直接结合。并且GTP分子可以阻断NS5蛋白与DNA之间的相互作用。进一步的研究发现，ZIKV-NS5蛋白在神经祖细胞中结合在靶基因的gene body区域而不是启动子区域，通过结合PAF1复合体（polymerase-associated factor 1 complex，PAF1C），进而抑制PAF1C介导的基因转录延伸。最后，作者通过孕鼠宫内电转实验进一步表明，ZIKV-NS5蛋白能显著下调胎鼠大脑皮层中Sox2及Tbr2阳性细胞水平，抑制胎鼠脑部神经发育。综上所述，本研究首次揭示了ZIKV-NS5可以通过其MTase结构域直接结合宿主的染色质DNA，从而阻止PAF1C介导的基因转录延伸，抑制神经祖细胞内关键因子的表达。该结果加深了我们对于寨卡病毒感染导致胎儿脑神经发育异常的分子机制的认识，为未来针对寨卡病毒引发的相关疾病的药物研发提供了新的靶点。中山大学医学院博士毕业生李萍和吴俊玉副教授是该论文的共同第一作者。郭德银教授和吴俊玉副教授是论文通讯作者。原文链接：
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2205013119