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精准治疗时代下基因检测的重要性

2018-01-02 良医汇-肿瘤医生 基因谷

众所周知,基因突变是导致肿瘤的重要因素,而对肿瘤患者样本进行基因检测已成为临床常用是检验内容。基因检测,顾名思义就是通过测序等手段对基因位点进行检测。最初的基因检测只是检测基因载体——染色体的数目异常,之后测序技术使得人们可以更清晰地认识基因序列。2005年第一台高通量测序仪Genome Sequencer 20 System 的诞生给测序界带来变革(高通量测序又称第二代测序、新一代测序),也为致病基因研究带来新的方法。2013年11月,美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个高通量测序仪Illumina’s MiSeqDx用于临床,标志着高通量测序的临床价值得到了认可,高通量产生的海量基因数据及其信息挖掘将为临床医生提供无限可能的医学意义。而现在,基因检测通过新一代测序技术同时检测成千上万个基因位点,能够对肿瘤以及各种多基因遗传病的易感性进行预测、对临床治疗进行针对性的指导。

精准医疗是基于个体基因信息、健康档案以及临床病例的大数据分析而进行的个性化预防和个体化治疗。大规模测序技术的发展,尤其是在肿瘤上的研究,已经积累了海量的肿瘤基因组知识集,既有肿瘤基因组计划(TCGA)、人类基因组计划(HGP)这类的综合数据库,也有专门的肿瘤基因组数据库、肿瘤DNA甲基化数据库、肿瘤转录组数据库、肿瘤蛋白组数据库、“Moon Shots”计划等,极大提高了研究人员对肿瘤基因组和肿瘤发生发展机制的了解,基于这些数据库集,基因检测指导的肿瘤精准医疗已经在临床治疗上显现出巨大潜力。

在临床上经常出现这样的现象:同一种药物对不同的患者疗效差别很大;不同的疾病有时可以使用同一种药物,却都可以得到很好的疗效。因此对待不同基因背景的人,推荐具有针对性的药物显得十分必要。以前根据癌症的形态学特点将癌症分类,现在随着基因检测技术的发展,对癌症的认识可以深入到分子层面,可与传统诊断相互补充。以二代基因测序技术为基础,根据癌症基因检测结果,让“个体化用药”走进临床,让医生能够根据患者的遗传信息进行有针对性的癌症治疗。自1997年首个以CD20为靶点的癌症靶向药美罗华(利妥昔单抗)获得FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤,癌症靶向药物陆陆续续在美国批准上市,目前,FDA批准的超过167种药物在使用前需要了解使用者的基因信息。比如常用的治疗肺腺癌的治疗药物吉非替尼是针对EGFR基因突变的分子靶向药,根据COSMIC的统计,EGFR 确实是肺癌患者中除TP53之外突变频率最高的基因,所以多数肺癌患者可受益于吉非替尼,但是对于没有EGFR基因突变的患者效果则很低。由此可见,为了更有针对性的治疗,肿瘤患者在治疗之前做基因检测是多么重要。

不过对待基因检测也要客观的评价。基因检测只能从基因水平检测受检者的基因突变情况,然而限于人类对基因功能和肿瘤发病原因的认识还不全面,基因突变和肿瘤发生仅仅是一种相关性,而不能量化对应。就目前看来,肿瘤基因检测不尽如人意之处有如下三点:①基因检测的监管滞后和管理制度不健全,夸大的商业市场宣传时有存在,即使在欧美也是如此;②基因检测的结果需要专业解读,但目前不管是基础研究、积累的临床数据、还是专业基因学家都还不够;③很多基因检测结果,人类目前依然没有有效的手段进行干预,或许带来负面的心理影响。在著名的孟德尔豌豆遗传实验中,一个等位基因就能够果断决定一个性状,然而在很多疾病中(单基因遗传病除外),特别是肿瘤,基因多半决定肿瘤的易感性,肿瘤发生还受到外界环境和个人习惯的影响,而这种肿瘤易感基因也不容易找到。肿瘤一般历时多年才形成,在此期间基因信息的变化以及其他促进因素共同作用,最终导致肿瘤发生。通过大量的测序,有时依然找不到致病基因,这是因为人类基因调控和疾病发生机制都极其复杂,需要长期不懈的努力。

探索未知和克服困难是人类前进的动力,寻找肿瘤基因与药物疗效关系的道路虽然不是一帆风顺,但是在人类的不断努力下,这种关系一定会渐渐明晰,基因检测也将会体现更大的价值。基因检测已成为肿瘤科医生进行病例诊断和治疗的必要参考,基于中国肿瘤患者的基因数据库和分析平台将形成一种独特的资源,促进我国的肿瘤靶向药物研发取得突破性的进展。总的来说,不久的将来以基因检测为主要基石的精准医疗将从早期预测、个性化诊疗、药物研发、免疫治疗等方面使更多的患者受益。

先讲个故事,也许似曾相识。

百余年后,地球遭到外星人的侵略。外星人属虫族,外形似蜘蛛,浑身披着螃蟹一般的硬甲,一般的枪炮很难穿透,且其活动敏捷,进退如飞。更可怕的是,它们虽然外形丑陋,却是一种高等智慧生物,不但武器远远先进于我们,更有精神控制的能力,使得地球的战士放弃防御、或敌我不分。一时间,军民血流成河,地球联军节节败退,全球人民陷入极度惶恐之中。恰逢此时,地球智囊团发现外星人们似乎有一领袖,姑且称其为“虫皇”,它具有高度的智慧和强大的控制能力,所有外星战士其实全由其控制。于是派出一队勇士,直趋外星人母船,冲破层层封锁,终于炸掉“虫皇”,所有外星战士瞬间瘫痪。地球保卫战告捷。

扯远了?并没有。

肿瘤之于人体,就像是外星人侵略地球,我们的免疫系统就如同地球联军。肿瘤细胞具有超强的侵袭性和顽强的生命力,且可以骗过免疫系统,不对其进行攻击,因而身体对其无计可施。对于早期肿瘤,我们可用手术、放疗等局部治疗手段将其一窝端。而对于晚期患者,星星之火已成燎原之势,我们只有大量增兵,去打自卫反击战。以往,我们采取化疗的手段,是采用人海战术,与肿瘤细胞正面硬扛,伤敌三千,自损八百,甚至有时是“伤敌八百,自损三千”。

而做基因检测的目的,就是想去发现肿瘤有没有牵一发而动全身的关键枢纽,就像故事里的“虫皇”。在这里我们把这个关键枢纽叫做“驱动基因”。驱动基因在英文里叫“Driver gene”,就是“司机基因”,十分形象,它就像一个司机开着肿瘤这辆超级战车在路上行驶,要阻止它,最好的方式无外乎干掉“司机”。

驱动基因有很多种,不同的瘤种有不同的驱动基因,同一个瘤种也会有多种驱动基因。我们拿肺腺癌来举个例子,肺腺癌有一种最常见的驱动基因叫EGFR基因,在我们亚洲肺腺癌患者中突变率可以达到50%。如果检测到了EGFR基因的突变,那么通常说明该患者的肿瘤是受EGFR基因的领导和驱动的,吃上专门针对EGFR“精确制导”的靶向药物,如吉非替尼、厄洛替尼等,很快保卫战就打赢了。这就是传说中的“精准医疗”。当然,EGFR基因突变也分很多种,有的对此类药物有效,我们称它“敏感突变”,有的对此类药物无效,我们称它“耐药突变”。

事实上,肿瘤细胞远比外星侵略者来得复杂和狡猾,它们拥有惊人的进化能力。比如在我们应用EGFR靶向药物一段时间以后,肿瘤细胞会放弃原有的领导(驱动基因),发展一位新的领导(新的驱动基因),比如T790M突变。这时患者就对原来的药物出现了耐药。这也是为什么在患者病情进展之后医生往往会建议重新行基因检测,目的就是为了看看是否出现了新的驱动基因,是否可以应用新的靶向药物。比如针对T790M突变,我们就可以应用奥希替尼,再获得一段时间的风平浪静。

总之,肿瘤是极其聪明和强大的敌人,与其正面硬抗,我们往往败多胜少。基因检测就像优秀的侦察连,可以为作为统帅的医生指出敌人的“阿喀琉斯之踵”,以最小的代价,获取最大的胜利。所谓”知己知彼,百战不殆“,此之谓也。而具体哪些患者需要做基因检测,需要做哪些基因检测,跟瘤种、分期、病例亚型都有关系,需要咨询您的医生。毕竟这场战役里,医生才是主帅!

基因检测是指通过血液或者组织进行DNA测序的检测技术。目前许多疾病都与基因的变异有关。虽然吸烟、环境污染等因素在肺癌的发病中占有重要的作用,但是基因突变在肺癌发病中占有主要作用。医学研究证实肺癌的发生是因为体内几十种基因(包括癌基因、抑癌基因等)发生突变的累积,加上环境致癌因素的刺激造成。2017年发表在权威杂志《Science》上的一篇论文指出肺癌的发生33.4%来源于体细胞的随机突变,66.1%来源于环境因素,而只有0.5%来源于遗传因素。而随机突变的意思就是我们通常所说的“运气”,通俗而言即使你的生活非常健康也有可能因“运气”不好患上肺癌。

肺癌化学药物治疗经过数十年的发展虽然多次更新换代,但是目前已经进入了瓶颈期,总体效果提升非常有限。直到靶向治疗药物的出现为肺癌的治疗带来了曙光。目前最广为人知的是易瑞沙、特罗凯或凯美纳等EGFR-TKI药物的使用使得肺腺癌的治疗效果大大提高了。这些药物的主要作用原理是以肺癌细胞表面的EGFR为靶点发挥抗癌作用。然而靶向药物最初应用于肺癌治疗的时候却一路坎坷:首先是国际权威的研究(First-SIGNAL 研究)显示靶向治疗联合化疗与单独化疗相比并不能增加疗效;此外ISEL研究显示就算是与安慰剂比较靶向药物也不能延长患者的生存期。这些研究几乎就断送了肺癌的靶向治疗药物。但细心的研究者发现一个奇怪的现象,靶向治疗药物对西方人群几乎无效,而在东方人群中显现出了神奇的效果,可明显延长生存期。最终科学家通过基因检测找到了其中的原因,原来在中国人群中EGFR突变的概率约为40%,而美国仅为2%~10%,进而通过临床试验(IPASS 研究)证实靶向药物治疗对于存在EGFR突变人群的生存获益完胜化疗。近年来兴起的以抗PD-1药物为代表的免疫治疗也是肺癌治疗领域的一项重大突破。其作用原理是通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路激活人体本身的免疫细胞“T细胞”恢复抗癌能力,进而将肿瘤细胞杀死。而这一治疗要发挥作用还需依赖于基因检测技术,确定肿瘤细胞表面PD-L1的表达情况。在一项研究中显示,对于PD-L1表达>1%的肺癌患者而言抗PD-1药物与化疗药物比较并无显著优势;而另一项研究(KEYNOTE-024 III期临床试验)发现,在 PD-L1表达≥50%的肺癌患者中使用抗PD-1药物(帕母单抗)的疗效显著优于化疗。因此著名NCCN指南也推荐抗PD-1药物(帕母单抗)作为一线治疗药物应用于PD-L1表达≥50%的肺癌患者。如果靶向治疗或免疫治疗是治疗肺癌的新型武器,那么基因检测就是这件武器的瞄准器。没有瞄准器的打靶是盲目的。

那么究竟哪些肺癌患者需要进行基因检测呢。首先基因检测的主要目的是指导靶向治疗,凡是考虑使用靶向治疗的人群均需要进行基因检测。虽然目前有一些基因检测指导化疗药物选择的研究报道,但仍缺乏高质量的临床证据需谨慎对待。根据NCCN指南的推荐晚期肺腺癌的患者需要进行基因检测指导靶向药物的选择。而对于早中期肺癌患者首选的治疗方式是手术治疗结合术后辅助治疗的综合治疗模式。目前尚无证据证明I期肺癌术后靶向治疗能否获益。最近中国学者吴一龙教授进行的一项高质量临床研究(ADJUVANT研究)显示II-III期EGFR突变阳性的肺癌患者能从术后靶向治疗中获益,且显著优于术后辅助化疗。因此,推荐II-III期肺腺癌患者术后进行基因检测以指导下一步辅助治疗的用药。由于肺鳞癌的患者EGFR突变率低约为2.7%,且即使有EGFR突变的肺鳞癌患者对EGFR-TKI靶向药物的敏感性也不如腺癌。目前尚无EGFR突变阳性肺鳞癌患者能从EGFR-TKI靶向药物中获益的临床证据。因此不推荐所有肺鳞癌患者进行EGFR的基因检测。虽然如此对于部分晚期肺鳞癌患者进行基因检测仍然有意义,根据癌症基因图谱178个肺鳞癌样本中96%具有基因组异常,目前已有雷莫芦单抗与Necitumumab两种靶向药物被批准联合化疗药物用于肺鳞癌的治疗。此外肺鳞癌患者还可以进行PD-L1的基因检测以判断有无机会使用抗PD-1的免疫治疗药物。那么如果患者对靶向治疗药物特罗凯耐药后是否需要再次进行基因检测呢?答案是肯定的。靶向药物的耐药也是基因突变在作祟。在肿瘤治疗过程中基因突变情况是会发生变化的,因此理论上每一阶段的靶向治疗前均需进行基因检测指导药物选择。研究表明约50%的EGFR-TKI耐药患者存在T790突变,而使用三代TKI药物泰瑞沙 (AZD9291)能有效克服这种耐药。

总之,打算使用靶向治疗或应用免疫治疗药物的人群均是基因检测的合适人群。就好比打靶一样,基因检测就是针对靶点的“瞄准器”。

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