文 | 欧阳敏慧 Tina Jeon 黄浩

译 | 赵晨颖

人的大脑发育是一个持续不断的过程，其中早期（胎儿阶段至出生后两岁）发育尤为快速，变化尤为显著（Ouyang et al., NeuroImage, 2019）。在早期发育阶段，孕期第三阶段是大脑为了准备出生后基本生存迅猛发育的关键阶段，可度量的大脑的结构功能显著变化的时间区间缩短到以天为计。尽管大脑皮层是一个包括千亿神经元和千万亿突触的极端复杂系统，在迅速发育的过程中，每一个大脑皮层内的细胞与分子过程被精准调控，这些过程包括神经细胞的树突分支，轴突生长，突触形成，以及神经元凋亡。

2019年2月19 日，宾夕法尼亚大学(UPenn)医学院和费城儿童医院放射学系黄浩教授实验室研究人员在美国国家科学院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）在线发表文章（”Differential cortical microstructural maturation in the preterm human brain with diffusion kurtosis and tensor imaging”），揭示了婴儿大脑皮层微结构的发育模式 （Ouyang et al., PNAS, 2019）。这项工作揭示刻画这些发育过程在大脑皮层的微结构的4D时间空间分布，对于理解大脑正常与病理（比如孤独症）状况下发育机制有深刻意义，并可建立无创的早期影像的生物标记，让诸如孤独症ASD一类的脑发育疾病的早期标记和干预成为可能。

以往研究主要基于组织学的手段考察大脑皮层不同位置成熟特点，但这受限于局部、小范围的皮层。为了更加高效和全面地回答这一问题，此项研究利用磁共振成像技术中弥散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging, DKI）和弥散张量成像（Diffusion tensor imaging, DTI），揭示了31至42孕周（postmenstrual weeks, pmw，属于孕期第三阶段），共89位新生儿整个大脑皮层微观架构的发育特点。相较于传统弥散张量成像DTI，弥散峰度成像DKI刻画了水分子的非高斯弥散，其中平均峰度（mean kurtosis, MK）这一指标被认为可以量化组织微结构的复杂程度，被认为与神经突（neurite）密度相关。如图1所示，概况来说MK（弥散峰度成像DKI指标）间接反映了脑发育过程中不同脑区独特的神经元和神经突密度下降过程，弥散张量成像DTI指标——部分各向异性FA （fractional anisotropy）间接反映了不同脑区独特的大脑突触形成过程。这些过程是每个脑区功能形成的特征之一。

图1 树突分支、突触形成和细胞凋亡导致FA和MK降低

该研究发现，在各个孕周，大脑皮层平均弥散峰度MK （图2）和部分各向异性FA（图3）在不同脑区皮层的发育特点并不相同。孕周较小的新生儿（33pmw），侧枕部皮层和初级视觉皮层的MK明显高于其他皮层；孕周较大的新生儿（40pmw），较低的MK集中在额上皮层和初级感觉运动皮层。FA的高低分布与MK不同，但同样在全脑不均一分布。通过无监督模式识别处理（图2 c, d，图3 c, d），大脑不同区域的发育模式独特性明显，分布在皮层四个不同的聚类（cluster）。

图 2 大脑皮层各区域的平均峰度(MK)随年龄增大而降低

图 3 大脑皮层各区域的FA随年龄增大而降低

平均弥散峰度MK随年龄下降可能因为细胞凋亡，皮层内神经元细胞减少，导致微观结构的复杂性降低。而皮层成熟过程中的树突分支和突触形成则打破了规则排列的放射状胶质细胞支架（radial glia scaffold），使水分子弥散各向更加均一，导致FA降低。各个脑回的MK和FA下降速率并不相同，主要表现位岛叶皮层下降较慢，而枕回和前额回下降较快。这一结果揭示了从岛叶出发、沿头端-尾端延伸至前额叶和枕叶的发育梯度。皮层MK和FA的结果相互补充，共同展现了不同脑区树突分支、突触形成和细胞凋亡的先后和快慢。（图1）

研究团队也发现大脑皮层的MK和FA对于年龄的敏感性还可以通过机器学习的方式很好地预测新生儿的孕周数（pmw）（图4）。图4显示大脑皮层的微结构度量可在未来研究中用于有效预测包括年龄，行为和病症量化参数等重要正常与病理发育指标。

图4  用皮层MK和FA分别预测新生儿年龄

黄浩实验室在另一个猴脑科研项目里进行的影像与病理研究初步验证了大脑皮层MK与细胞突密度的显著相关性。尽管如此，大脑皮层MK与FA分别和细胞突密度与树突形成的确定关系仍需要未来进一步的影像，病理以及模型研究与论证。黄浩实验室重要研究方向之一是致力于使用先进影像技术研究大脑皮层微结构发育，此项工作是建立在十余年来累积的人脑与动物皮层微结构发育的影像研究基础之上（Huang et al, Journal of Neuroscience, 2008; Huang et al, Cerebral Cortex, 2013; Yu et al, Cerebral Cortex, 2016; Ouyang et al, Neuroimage, 2019）。黄浩实验室正在与清华大学脑与智能实验室开展儿童语言发育神经影像方面的合作。

宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院放射学系（https://www.med.upenn.edu/huanglab/）黄浩教授为本文的通讯作者，欧阳敏慧博士、Tina Jeon博士为共同第一作者。该文章是open access，欢迎免费下载阅读（https://doi.org/10.1073/pnas.1812156116）。

参考文献

1. Huang, Hao, et al. "Quantitative cortical mapping of fractional anisotropy in developing rat brains." Journal of Neuroscience 28.6 (2008): 1427-1433.

2. Huang, Hao, et al. "Development of human brain structural networks through infancy and childhood." Cerebral Cortex 25.5 (2013): 1389-1404.

3. Yu, Qiaowen, et al. "Structural development of human fetal and preterm brain cortical plate based on population-averaged templates." Cerebral Cortex 26.11 (2016): 4381-4391.

4. Huang, Hao, and Lana Vasung. "Gaining insight of fetal brain development with diffusion MRI and histology." International Journal of Developmental Neuroscience 32 (2014): 11-22.

5. Ouyang et al. (2019) Delineation of early brain development from fetuses to infants with diffusion MRI and beyond. Neuroimage 185: 836-850.

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