行业 | 电子芯片奋力“转正”，生物芯片能否自力更生？

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前言：

去年，中兴被美国开罚单禁止购买核心零件的教训仍然历历在目；近日，华为备胎“芯片”转正的新闻又刷爆了朋友圈。芯片之殇让国人痛定思痛，一定要掌握核心科技，自力更生。谈起电子芯片让人难免联想到体外诊断IVD领域的“生物芯片”技术。我国的生物芯片行业在1997-1998年开始蓬勃发展，尽管目前的市场份额和核心技术仍主要由外资企业垄断，但国内已经有多家公司开始奋力追赶。

一、生物芯片是生物材料的集成

生物芯片借鉴计算机平行分析的思想，对海量的生物信号进行平行分析。被动式生物芯片，又称微阵列芯片，通过微加工技术和微电子技术，将成千上万个生物信息密码集中到一小片固相基质上，以实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确、快速、高通量的检测。主动式生物芯片把生物实验中的样本处理纯化、反应标记及检测等多个实验步骤集成，通过一步反应就可主动完成。 其特点是快速、操作简单，因此有人又将它称为功能生物芯片 。主要包括微流控芯片（microfluidic chip）和芯片实验室（lab on chip）。专家预测芯片实验室会是生物芯片的主流发展方向。这些年来，片上系统的相关技术已经逐渐成熟。今后几年，多款芯片实验室产品将会上市。

生物芯片的基质材料有尼龙膜、玻璃片、塑料、硅胶晶片、微型磁珠等；而根据所检测的生物信号分类，分为核酸芯片、蛋白质芯片、细胞芯片甚至组织碎片芯片等；按工作原理分，有杂交型、合成型、连接型、亲和识别型等。

生物芯片有高通量性（可同时分析成千上万种分子）、微型化（所需试剂用量小）、高度自动化、适用于多指标检测等优点，但也会受到在同一温度下杂交，不同探针杂交效率不同等因素的制约。

二、基因芯片

基因芯片利用大规模集成电路的手段控制固相合成的成千上万个寡核昔酸探针，并把它们密集、规律地排列在1cm见方大小的硅片或玻璃晶片上，其容量可达20—40万个基因探针。然后将荧光标记的DNA或cDNA样品在芯片上与探针杂交，经激光共聚焦显微镜扫描，以计算机系统对荧光信号作出比较和检测。科研上，主要应用于发现新的功能基因，基因表达分析﹑DNA序列测定和比较﹑突变体和多态性的检测等方面。

在临床上，基因芯片技术已经成熟应用于产前染色体微阵列分析（CMA），胚胎植入前染色体异常（PGS）等方面，罕见遗传病诊断，耳聋基因突变位点检测，呼吸道病原体检测与分型等多个方面。

基因芯片技术发展

现在全世界已有十多家公司专门从事基因芯片的研究和开发工作，且已有较为成型的产品和设备问世。基因芯片的市场由于较高的技术门槛、研发投入要求高、昂贵的使用成本等原因，整体呈现寡头垄断的格局。

2007年，Roche以2.725亿美元收购了NimbleGen公司，总销售额位居第四。NimbleGen成立于1999年，主要研发基因组分析所用的高密度芯片，这家位于麦迪逊的生物技术公司，在全球芯片市场上排名第4。但是Roche于2018年宣布，它将在未来两年内关闭位于麦迪逊的测序方案工厂（前身为NimbleGen）。这可能与其2012年宣布退出固相DNA芯片市场，专注于测序以及测序上游的序列捕获技术的市场战略相关。

1999年成立的Illumina业务起家主要是销售微阵列芯片(microarray chip)，这种芯片可用来检测基因组上特定部位的重要变化。2007年，Illumina宣布以6亿美元收购基因测序公司Solexa，从而进军基因测序市场，开始实现差异化的跨越式发展。主营方向改为基因测序，其2013﹑2014﹑2015的基因芯片业务占比持续下滑，分别为27%﹑19%和14%，营业额分别为3.8亿美元﹑3.5亿美元和3.1亿美元。

美国 Affymetrix 公司目前是基因芯片行业的领头羊（2016年被赛默飞以13亿美元收购），1992-Stephen P.A. Fodor博士在硅谷成立Affymetrix公司，1994-商业化运营GeneChip，推出了第一张商业化基因芯片，并且注册了商标。Affymetrix的专利是光引导原位寡聚核苷酸合成技术。年产寡聚核苷酸基因芯片达几十万张，占据表达谱基因科研市场的一半以上。

PerkinElmer于2010年斥资9000万美元收购芯片制造商Signature Genomics。Signature Genomics是一家率先采用染色体微阵列技术做产前和产后细胞遗传学检测的公司。目前核心产品CGX Oligo整合了芯片杂交系统、芯片扫描仪ScanRI及数据可视化软件Genoglyphix®等，组成了染色体微整列分析完整的生态系统。另外值得一提的是，PE旗下的Packard公司开发出第一台商业化芯片Scan Array 3000，并拥有多项技术专利，使得PE成为芯片扫描仪市场的领导者，全球市场份额跃居第一。

安捷伦是生命科学、诊断和应用化学市场领域的领导者。安捷伦拥有专利的基因芯片的制造工艺—喷墨打印化学原位合成技术。产品包括：全基因组表达谱芯片、小RNA芯片、Human CGH+SNP 芯片、基因芯片微阵列扫描仪等。2015年1月27日，Agilent宣布，NMPA已批准公司的SureScan Dx微阵列芯片扫描仪作为体外诊断的医疗器械应用。专家认为把微阵列扫描技术带入到临床质量标准是将全基因组染色体分析的优势推广到临床领域的一个重要里程碑。

三、蛋白质芯片和微流控芯片

蛋白质芯片又称蛋白质微阵列，可用于蛋白质功能研究与相互作用分析。蛋白质芯片采用原位合成，机械点样或共价结合的方式将酶、抗原、抗体、受体、配体、细胞因子等固定于玻片、硅、云母及各种膜片形成的生物分子集阵。

不得不提的液相芯片技术是20世纪90年代后期发展起来的被喻为后基因组时代的芯片技术，由美国纳斯达克上市公司Luminex研制开发，国际上又被称为XMAP（flexible Multilyte Profiling）技术。核心专利是乳胶微球包被﹑荧光编码以及微球分子杂交。其反应快速，灵敏度极高，微球上固定的探针与待测样品在溶液中反应，碰撞速率是固相芯片或Elisa的10倍以上，并且采用96孔板为反应容器，通量大。

到2005年全球获得FDA认证的液相芯片项目已近200个。其全球最达的检测平台为美国Luminex公司和荷兰的QIAGEN跨国公司。而在美国Luminex公司生产的Luminex检测系统上，目前已有国内生产的商品化试剂供应：比如上海透景公司生产的肿瘤标志物18项检测产品、HPV检测产品和Torch检测产品等。另外研发可根据研究需要自行制备探针微球交联微球，建立反应体系对各种标本进行检测，如细胞因子IL-2、IFN-r、IL-4水平检测和抗核抗体检测等。

微流控芯片实验室技术的核心在于精确控制在微升和纳升级反应空间中流动的液体，来完成一系列的反应，分离和检测。目前一些商业公司如Agilent﹑Caliper为微流控分析仪开发了系列试剂盒，目前只针对毛细管电泳功能，还未达到真正的集成化。1999年惠普（现Agilent）与Caliper合作，首台微流控芯片商品化仪器Bioanalyzer 2100开始在欧美市场销售，累计销售超万台。Caliper的旗舰产品为LabChip 3000新药研发系统，主要应用是高通量药物筛选。据Caliper称，其占据了75%的全球市场份额。

国内在微流控研发方面，涉及到很多的公司，包括博奥生物的呼吸道感染病原体微流控芯片、博晖创新的HPV基因分型检测微流控芯片，万孚生物参股英国的Atlas Genetics。小型化的微流控仪器有理邦仪器的M16磁敏免疫分析仪，华迈兴微的M2微型化学发光分析仪。其中，博奥生物的呼吸道病原体检测系统已取得不俗佳绩，在全国31个省区市的200多家医院投入使用，有些医院的月检测量已达600多份。博晖创新的24种基因型HPV病毒于2016年6月得到NMPA注册证。

结语：

总体而言，在研究方面，我国生物芯片的综合学术水平与国际水平差距正在逐渐缩小，但在芯片各关键技术如输运和标记整合技术、新型生物芯片设计理论体系、集成化检测技术等方面的基础研究水平仍有待提高。在产业化方面，我国生物芯片的产业发展在面临着巨大挑战的同时，正面临着良好的机遇。生物芯片技术正逐步走向整体化、系统化，相应的配套试剂、仪器和软件的研究越来越受到重视。我们期待我国生物芯片技术将在不远的将来与世界同行同台竞争，为国民生活质量的提高，为人类的科技的发展做出应有的贡献。

- END -

作者 刘玲玉  |  编辑 王卓逸  |  排版 墨非

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