大多数药物是间歇性给药，这会导致药代动力学峰值和低谷。尤其是那些半衰期短的药物，需要频繁给药，这种低谷对于癌症治疗来说是一个特殊的挑战，会导致癌症的复发和耐药性的出现。而且，频繁给药本身对患者来说也非常麻烦，可能需要频繁前往医院进行，而且可能导致额外的感染风险。例如癌症、心血管疾病和慢性疼痛等疾病需要长期治疗，而风湿性疾病等其他疾病则需要长期间歇性治疗。最近有科学家在纠正单基因疾病的基因治疗方面取得了进展，成功地替换了缺失或缺陷的基因，使转基因持续表达数月至数年。研究人员试图确定基因治疗是否也可以通过在单剂量后使血液和组织中的治疗水平保持持续和一致来潜在地解决蛋白质药物的峰值和波谷问题。近日，美国全国儿童医院的研究人员《Science Advances》 上发表了题为：Leveraging gene therapy to achieve long-term
continuous or controllable expression of biotherapeutics 的研究。
研究人员设计了一种重组腺相关病毒（rAAV）载体来表达CD19×CD3双特异性T细胞抗体，以解决抗体药物半衰期较短，需要反复多次给药，以及CAR-T 疗法生产流程繁琐、需要个性化定制的缺点，实现了一次给药，长期稳定表达治疗性双抗，可作为通用型 CAR-T 疗法的替代方案。
靶向CD19×CD3 rAAV结构图
在实验中，观察到只需要单次注射，AAV就能长期表达治疗性的 αCD19-αCD3 二聚体超过一年时间，实现对肿瘤的长期治疗，显著延长了腹部淋巴瘤小鼠模型的生存期。而相对较大的肿瘤（约1500mm³）也在一些动物模型上出现了完全解决，肿瘤体积的减少出现缓慢发生，通常在数周到数月内，展现出了长期治疗的情况。而靶向CD19的CAR-T细胞疗法也是B细胞白血病和淋巴瘤的治疗的首选，其一次治疗产生的长期持久性被认为是它们成功的重要特征。但CAR-T的制备是一个巨大而繁琐的挑战，需要从每个个体患者中制备，可能具有低效的基因转导，功能降低和持久性等问题导致疾病复发。而此次研究最终疗效与 CAR-T 细胞疗法接近，但避免了繁琐复杂的制备过程，与现货通用型CAR-T类似，或许其未来能够有效代替CAR-T。此外，考虑到有些疾病只需要短期治疗，或需要多次、间歇性治疗。研究团队还开发名为 TransSkip 的诱导性二聚体技术，能够在 AAV 注射后实现按需表达和多次反复表达，对于癌症以外的其他疾病类型，可进行短期治疗或间歇性多次反复治疗。总而言之，科学家利用基因转移实现的生物疗法长期稳定表达来解决传统给药途径固有的药物水平波动问题和伴随持续静脉输注的繁琐机制。对于癌症而言，能够对肿瘤细胞施加长期、持续的压力，以解决介导复发的持续性微转移疾病。同时其治疗效果与CAR-T类似，但同时避免了CAR-T的一些痛点问题，或在未来能够有效作为CAR-T 疗法的替代方案。1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1890