复旦大学附属眼耳鼻喉科医院启动遗传性耳聋药物治疗临床试验——根治耳畸蛋白缺陷（OTOF 突变）耳聋候选药

耳聋防治前沿细胞与基因治疗领域 2022-12-21

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01：耳聋患病人数逐年攀升

根据世界卫生组织的统计，与1985年相比，全球范围内中度及以上致残性听力障碍患者人数增加了10倍左右，约为4.6亿，占总人口的5%；我国现有致残性听力障碍患者数高达7千万，且每年新出生约3万聋儿（见图1）。耳聋主要分为由遗传等因素引起的先天性耳聋和由环境因素（药物、噪声、老化等）引起的后天性耳聋。先天性耳聋60%由遗传因素引起。目前已有超过150个致聋基因得到鉴定，OTOF便是其中一个常见的致聋基因。耳聋会对儿童言语发育甚至智力发育产生严重影响，对生活、学习、社交造成极大不便。

图 1. 耳聋患者人数逐年增加

02：耳畸蛋白缺陷（OTOF突变）耳聋特征

OTOF基因突变是导致听神经病的主要原因之一，而听神经病的典型临床表现是“听得到声音，但听不清楚内容”，尤其在嘈杂环境中更为明显；其听力学检查表现为畸变产物耳声发射（DPOAE）正常而听性脑干反应（ABR）缺失或严重异常。OTOF基因编码耳畸蛋白（Otoferlin），该蛋白在内耳毛细胞的囊泡释放和信号转导方面起到重要作用。因此，尽管OTOF双等位基因突变患者的内耳结构发育正常，但其内耳无法将正常信息传输到大脑，从而引起耳聋。OTOF突变耳聋的遗传方式为常染色体隐性遗传，因此，如果父母双方都携带有该突变基因，即使他们的听力都正常，也有25%的概率生出一名耳聋患儿，有50%概率生出一名听力表现正常的OTOF突变携带者（见图2）。

图 2. OTOF突变耳聋遗传方式

03：OTOF突变耳聋候选药物遗传性耳聋最理想的治疗方式是基因药物治疗，即以正常的基因弥补缺陷的基因，一次给药从根本上恢复或改善听力，并且以此恢复或改善的听力更加接近自然声音的状态。近几十年来，随着递送载体和基因治疗技术的快速发展，相关药物在疾病治疗中已取得重大突破，多种基因治疗药物已被批准上市，如Luxturna治疗遗传性视网膜病变，Glybera治疗脂蛋白脂酶缺乏症，Zolgensma治疗脊髓性肌萎缩症以及地中海贫血、免疫缺陷症、肿瘤的基因治疗药物都获得了成功。然而，在遗传性耳聋领域尚无上市的治疗药物。中国耳聋人口基数庞大，科学家们也一直在努力研发普惠大众的耳聋治疗药物。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院联合多方合作，历经多年努力，研发出我国第一款治疗OTOF突变耳聋的基因治疗候选药物，并率先在国内发起一项“RRG-003 新型药物治疗DFNB9先天性耳聋的安全性、耐受性及初步疗效的临床研究”，旨在通过药物恢复或改善OTOF突变耳聋患者的听觉和言语功能。

RRG-003基因治疗药物在动物模型上进行了充分的安全性和有效性评估，可以在体内产生正常耳畸蛋白。利用局部的微创给药将RRG-003递送到耳蜗内，从而补偿耳畸蛋白缺陷，达到听力恢复的目的。该药的优点是单次给药，简便易行，且该药物治疗后预期能恢复或改善自然声。目前该药物已获得伦理委员会的批准，并在卫健委备案，计划在全国招募2-3名受试者。

04：招募入选标准

1）知情同意，愿意配合随访，并遵守医生要求；

2）3≤年龄≤10周岁，性别不限（后期将招募1-3岁儿童）；

3）根据基因检测报告提示为OTOF基因纯合或复合杂合突变所致的先天性耳聋患者，已经进行了单侧人工耳蜗植入或双侧均未进行人工耳蜗植入；

4）听力学入选标准：重度或极重度耳聋（≥65 dB）；

5）满足耳科给药要求：如通过CT和/或MRI排除如中-内耳明显畸形、蜗神经发育异常以及耳部炎症等。

双侧已植入人工耳蜗者或患有严重先天性疾病者不能入组。以上仅为本招募的部分标准，候选人是否符合情况，将按临床研究方案入排标准筛选并具体最终由医生判断。

05：受试者治疗计划

1）提前一个月体检，时长约2-3天【安排住宿】

2）手术期间需住院约10天

3）治疗后约6次随访及医学检查评估

06：受试者权益

您将得到详细周到的体检和评估，本研究将支付您参加本项目相关所有治疗/检查费用以及随访时的挂号费，免费提供治疗药物，并报销高铁二等座或等价内的交通费用。

07：招募报名方式

1）扫码咨询：上方二维码为团队成员吕博士咨询专用微信号

2）来院咨询：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（汾阳院区）舒易来医生门诊，每周四上午特约门诊、或周四下午耳鼻喉科遗传咨询特约门诊。预约方式如下：关注“复旦大学附属眼耳鼻喉科医院”公众号，长按或扫描下方二维码可直接关注。

在下方菜单栏“就医服务”中选择“门诊服务”，跳转界面后选择“门诊预约”

在“门诊预约”界面选择“耳鼻喉科”，搜索“耳鼻喉科遗传咨询特约门诊”（门诊最终排班以预约界面为准）

08：团队负责人介绍

负责人李华伟，教授，博士生导师，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院院长兼耳鼻喉科主任，973项目首席科学家，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，国家卫生计生突出贡献中青年专家，教育部创新团队带头人，上海市领军人才，上海市优秀学科带头人。中国医师协会耳鼻咽喉科医师分会副会长，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会耳科组组长，上海市医师协会耳鼻咽喉科医师分会会长，上海市医学会耳鼻咽喉头颈外科分会侯任主任委员。擅长人工耳蜗植入手术，中耳炎、听骨链畸形、耳硬化症的耳显微外科手术以及面神经疾病的外科治疗。承担省部级以上研究课题40余项，发表SCI论文100余篇，其代表性论文多次作为封面文章刊登在Nature Medicine、PNAS、J Neurosci等著名国际期刊上。作为第一完成人获上海市技术发明奖一等奖、高等学校科学技术奖自然科学奖一等奖，作为主要完成人获国家科技进步奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖、中华医学科技奖二等奖等。

负责人舒易来，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、医工交叉创新研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任，博士生导师，国家杰出青年、优秀青年基金获得者，并获得上海市银蛇奖、浦江学者、曙光学者、上海市卫健委“医苑新星”杰青、上海市青年五四奖章等，兼任复旦大学生物医学研究院和医学神经生物学国家重点实验室课题组长。2010至2014年在哈佛大学医学院从事听觉医学研究，2019年在斯坦福大学附属医院从事临床访问交流。熟练掌握耳鼻咽喉头颈外科疾病诊断和手术技巧，尤其擅长遗传性耳聋诊治和耳显微、耳内镜微创、耳神经外科等手术，长年聚焦耳聋基因治疗及临床转化研究等，相关研究成果发表于Nature Biotechnology、Science Translational Medicine、Neuron、Cell Research、Molecular Therapy、Nature Communications、Human Gene Therapy (封面导读)等国际著名杂志，并被Cell、Nature Medicine等杂志引用2474余次。诺贝尔奖获得者Jennifer A. Doudna、美国科学院院士George Church等教授对其研究成果给予了积极评论。近5年6次在国际权威大会发言，2015-2018年担任美国耳鼻咽喉头颈外科研究学会(ARO)国际委员会委员（中国代表），2018-2021年任美国ARO执行委员会委员（亚洲代表）。

09：参考文献

[1] LIEU J E C, KENNA M, ANNE S, et al. Hearing Loss in Children: A Review [J]. Jama, 2020, 324(21): 2195-2205.

[2] AZAIEZ H, BOOTH K T, EPHRAIM S S, et al. Genomic Landscape and Mutational Signatures of Deafness-Associated Genes [J]. American Journal of Human Genetics, 2018, 103(4): 484-497.

[3] Del Castillo FJ and Del Castillo I. Genetics of Isolated Auditory Neuropathies [J]. Frontiers in Bioscience-Landmark, 2012, 17: 1251-1265.

来源：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

E.N.D

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