比尔.盖茨访华演讲，为何重点提及mRNA 疫苗技术，称赞mRNA新冠疫苗非常成功

相较于传统的预防性疫苗，虽然都是通过体液免疫实现保护性效果，但mRNA的优势在于其强大的免疫激活能力、自佐剂能力以及灵活的设计与生产流程。目前仍有很多传染性疾病缺乏有效的预防手段，包括艾滋病病毒1型（HIV-1）、单纯疱疹病毒（HSV）和呼吸道合胞病毒（RSV）等。另外，那些迅速出现、致死率高的急性病毒性疾病也需要更加快速、通用的疫苗开发平台。

▲ 国内临床在研mRNA疫苗管线

近一年来，mRNA疫苗已经在多个传染病预防领域取得了重大进展：

• 2022年1月，Moderna和IAVI在实验性HIV疫苗抗原的临床试验中进行了第一次注射，5月在非洲开始了mRNA HIV疫苗mRNA-1644的1期临床试验；

• 2022年12月，BioNTech启动了预防性单纯疱疹病毒2型（HSV-2）的mRNA候选疫苗BNT163的1期临床试验；

• 2023年1月18日，Moderna宣布，其靶向呼吸道合胞病毒（RSV）的mRNA疫苗mRNA-1345在3期临床试验中达到主要终点，将计划在今年提交上市申请；但是其四价流感疫苗的3期临床数据却是喜忧参半。

预防传染性疾病绝不是mRNA的全部使命，用mRNA技术攻克肿瘤才是各大巨头接下来的主战场。mRNA在肿瘤抗原选择上具有其独到优势，它能够编码多个甚至数十个抗原，并且可将细胞因子等调节蛋白共同编码，这对于应对实体肿瘤的异质性与微环境抑制无疑是一项强有力的武器。

• BioNTech公司创始人去年接受采访时表示，预计其mRNA肿瘤疫苗将在2030年之前上市，公司在去年的ESCO年会上公布了其CAR-T+CARVac（表达抗原Claudin 6的mRNA疫苗）联合治疗Claudin6阳性实体瘤1/2期临床的初步数据，客观缓解率为33%，疾病控制率达到了67%；

• 2022年12月13日，Moderna也公布了其个性化mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157在2b期临床试验中与默沙东Keytruda联合给药的数据，结果显示，这一联合疗法将晚期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低了44%。而这款mRNA疫苗可编码多达34种新生抗原。

随着研究的深入以及新技术的不断迭代发展，CAR-T疗法成本高、耗时长以及可及性低的短板也逐渐有了多种解决方案，其中之一就是使用靶向性的递送系统将mRNA编码的CAR结构基因送至目标组织，实现体内生成CAR-T细胞。

目前可用于递送编码CAR基因mRNA的递送载体有很多种，其中，纳米制剂可以在体内递送至多种类型的免疫细胞，在mRNA与免疫细胞疗法的结合中极具前景。去年年初，在一篇发表在Science的文章中，研究人员通过LNP递送mRNA成功实现了T细胞的重编程，成功研发出在体内生成的、瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法。国内远泰生物、优卡迪、济因生物、先博生物等公司已经在mRNA-LNP体内制备CAR-T/NK这一领域有所布局，并已经取得了实质的进展。

mRNA可以提供基因编辑工具的瞬时表达，LNP的装载量也有较大的延伸空间，这给体内基因编辑的实现开启了新的机遇。相较于病毒递送载体，LNP-mRNA系统的瞬时表达使得脱靶风险更小，免疫原性更低，同时可以避免病毒元件可能随机整合进基因组的风险，展现出了极大的应用前景，目前已经在临床前和临床试验中获得应用，mRNA巨头Moderna也正积极布局于此。

• 早在2021年11月，Moderna与宏基因组学公司Metagenomi达成战略合作，今年2月22日，Moderna又与Life Edit Therapeutics达成合作，以开发体内mRNA基因编辑疗法；

• 2022年年初，辉瑞也与基因编辑领域的头部企业Beam Therapeutics达成合作，利用其在mRNA/LNP方面的优势，共同推进肝脏、肌肉和中枢神经系统的罕见遗传疾病的体内碱基编辑疗法。

• Intellia公司和再生元制药公司合作在研的NTLA-2001同样使用LNP进行递送，将靶向TTR基因的sgRNA与编码Cas9蛋白的mRNA递送到患者体内，特异性敲除肝细胞内的TTR基因，进一步实现转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的治疗。该疗法目前已进入1期临床，是mRNA-LNP技术向基因编辑领域渗透的最好案例。

mRNA也可以通过直接编码免疫调节蛋白（如细胞因子）、酶等功能蛋白来实现治疗目的。目前，蛋白替代疗法被广泛用于多种罕见疾病治疗，比如用凝血因子VIII、IX分别治疗A型和B型血友病，用外源酶治疗一系列溶酶体贮积症。但是这些蛋白质的天然来源非常有限，而通过人工合成重组蛋白也面临着复杂的生产工艺，技术门槛与成本极高，并且这些大分子往往无法穿过血脑屏障。mRNA的跨界或许将为这一疗法带来新机。

相较于疫苗而言，作为蛋白替代疗法，需要在体内表达的蛋白量更高，也可能需要在特定组织中完成翻译后修饰来获得完整功能，因此目前还面临着翻译效率以及递送等方面的挑战，阿斯利康/Moderna、BioNtech、Arcturus therapeutics等巨头已经率先在该方向布局。

• Moderna的mRNA-3927已经进入2期临床试验。这款疗法通过编码线粒体酶丙酰辅酶 A 羧化酶（PCC）的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能，以治疗丙酸血症。截至目前，mRNA-3927表现出了良好的耐受性，未发现剂量限制性毒性和药物相关严重不良事件。

mRNA的加入为抗体药物的开发也带来了新思路，首先，通过mRNA在体内表达抗体可延长其半衰期；其次，通过合适的递送系统进行靶向递送，可特异性地在目标组织或器官中实现精准分泌，降低毒副作用。

目前，已经有mRNA编码抗体的候选药物进入了临床阶段。

• BioNtech治疗Claudin18.2阳性实体瘤的BNT141正在进行1/2期临床试验，可在患者体内编码分泌型的IgG抗体；

• Moderna编码单克隆抗体的mRNA-1944同样在进行1期临床试验，适应症为基孔肯雅病毒。其首项基于健康受试者的临床试验数据表明，在所有试验剂量中均检测到了中和抗体；

与此同时，还有不少企业正在通过合作的方式入局这一赛道，例如，Neurimmune和Ethirs合作共研编码单抗、治疗新冠的吸入式mRNA药物；CureVac正和Cenmab合作开展一项基于编码单抗来治疗肿瘤的mRNA疗法。

细胞因子这类小分子蛋白质作为治疗药物目前仍受到半衰期短、作用广泛与多效、易导致严重的不良反应等问题限制，因此至今仅有两款相关产品获批上市用于肿瘤治疗。通过LNP-mRNA系统靶向性、瞬时性、组合协同等优势，可有效降低细胞因子等免疫刺激蛋白直接给药治疗带来的副作用。目前，已有企业利用mRNA编码OX40L等共刺激分子、IL等细胞因子之类具有直接治疗效果蛋白的基因用于临床开发。

• mRNA-2416是Moderna一款LNP包裹的编码人OX40L的mRNA药物，适应症包括复发/难治性恶性实体瘤、淋巴瘤和卵巢癌，目前计划进行与单抗联合给药治疗卵巢癌的2期临床；另一款mRNA-2752则可编码OX40L、IL23和IL36g三种免疫调节因子，从2021年12月公布的数据来看，在联合给药中显示出了良好的耐受性和抗肿瘤活性；

• 嘉晨西海的JCXH-211是全球首款表达细胞因子IL-12的自复制mRNA药物，已先后获得FDA和CDE的临床试验许可，拟用于治疗恶性实体瘤。

总体而言，mRNA的应用范围远比这一技术最初问世时更加广阔，目前还远远没有触及到“天花板”，未来必将挑起万亿级市场。目前mRNA新冠疫苗领域日趋饱和，所有入局者都在积极探寻新的方向，2023年mRNA赛道必将迎来新的风景。而在这诸多发展选项中究竟要如何布局？又可能会遇到怎样的挑战？则是留给企业的另一个难题。

内容来源：第一财经、ALC全工艺解决方案、公众号“细胞与基因治疗领域”