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Delta未平,Lambda又起,现有新冠疫苗足够“强势”吗?

林山月 生物探索 2021-09-05
随着新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的不断变异,全球疫情防控面临着新的危机。2021年1月末,全球确诊新冠肺炎(COVID-19)病例数突破1亿,根据最新疫情数据,在短短半年后,COVID-19患者就已突破2亿关卡。

迄今为止,世界卫生组织已经列出了4种值得关注的变异毒株——Alpha、Beta、Gamma和Delta,其中Delta毒株是现阶段造成多国疫情反弹的元凶,传播力相较最初的Alpha要高出40%~60%,已在全球132个国家蔓延,由此成为当前最受关注的变异毒株。

会有更强的变异毒株出现吗?站在当下,回答这个问题或许有些难度,因为疫情仍在发展。不过从近期的研究报告来看,SARS-CoV-2进化的场所可能远比人们想象的更加多样,这给疫情防控带来了更多的不确定性。

新变异毒株Lambda悄然兴起,会比Delta更危险吗?

当Delta变异株横行之时,一种新的变异株Lambda正悄然兴起。根据WHO,该变异毒株最早于2020年12月在秘鲁被发现,目前已蔓延至全球29个国家,并成为秘鲁的主要流行毒株,造成了90%以上的感染病例,在传播性及致病性方面的潜力引起了WHO的警觉,于今年6月被列入了待观察变异株目录。

Lambda会是比Delta更危险的变异株吗?针对这个问题,最近日本科学家在预印本网站bioRxiv上带来了一篇题为SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits higher infectivity and immune resistance 的文章,揭示了Lambda 毒株上的一些特殊突变及其潜在影响。


https://doi.org/10.1101/2021.07.28.454085

通过对全球共享流感数据倡议组织(GISAID)病毒库中1908个Lambda变异株进行测序,研究人员发现了两类高度保守的突变,Lambda变异株的尖峰(S)蛋白上发生了6个单氨基酸突变(G75V、T76I、L452Q、F490S、D614G和T859N),N端结构域(NTD)存在一段由连续的7个氨基酸缺失形成的突变(RSYLTPGD246-253N)。


Lambda变异株的流行和进化动力学

为了评估这些突变给Lambda变异株带来的影响,研究人员制备了Lambda及其他备受关注的变异株伪病毒,发现Lambda与Delta在传染性方面均显著高于D614G突变株。而通过制备不同点位突变的Lambda伪病毒,研究人员揭开了不同点位突变给病毒传播带来的深远影响。

总体来说,F490S突变缺失会帮助病毒获得体液免疫抗性,而T76I和L452Q突变是导致Lambda较高传染性的原因,并且L452Q可能是病毒在人群中传播的关键,该突变不仅增加了Lambda病毒的传播,还能够对疫苗诱导血清中和抗体产生抗性。

尽管NTD上的RSYLTPGD246-253N突变不影响病毒的传染性,但是可能是提高了Lambda对疫苗诱导的中和抗体的抵抗力导致毒株对辉瑞/BioNTech的新冠疫苗BNT162b2诱导的中和抗体的抵抗力为D614G突变株的1.5倍。另外,从Lambda变异株在全球造成影响的时间线来看,RSYLTPGD246-253N突变的出现似乎与Lambda变异毒株在南美洲的大规模传播有关。


Lambda变异株的病毒学和免疫学特征

对于Lambda,WHO病毒学家Jairo Mendez-Rico曾表示:“目前还没有迹象显示,Lambda病毒变体更具攻击性。它可能表现出更高的感染率,但我们还没有足够的可靠数据将其与Gamma或Delta病毒变体进行比较。”

突破感染病例出现,但疫苗仍然有效

变异株层出不穷,与此同时,我们也正在增加对病毒的了解。比如在日本科学家们带来的这篇报告中就提到,Lambda、Delta及Epsilon这些变异株的一个共同点是病毒S蛋白上L452点位的置换突变,这将有助于针对性的药物及疫苗的研发。当然,“远水解不了近火”,人们更关心的一个问题是,现有疫苗是否能够提供足够的保护?

7月31日,威斯康星大学麦迪逊分校在预印本网站 medRxiv 发表的一篇文章里带来了一个较为悲观的消息:无论人们是否接种疫苗,在Delta面前“一律平等”,感染者体内的病毒载量相似,传染能力也相似。而根据美国CDC内部文件,在马萨诸塞州的469 例 Delta感染者中,74%的病例已完成疫苗接种。


https://doi.org/10.1101/2021.07.31.21261387

对于突破性感染病例,阿拉巴马大学伯明翰分校的Sixto Leal认为,完全接种疫苗的人可能携带大量已知能快速复制的突变,这并不奇怪,因为尽管疫苗在产生血源性抗体方面表现出色,但在产生鼻腔和咽喉内壁的抗体方面表现不佳。“存在一个时间窗口,变异毒株可以进入鼻腔细胞内,攻城略地并导致病症。”

既然如此,疫苗还能够提供保护效果吗?答案是肯定的。据悉, 目前仅有0.004% 完全接种疫苗的人发生了需要住院治疗的突破性感染,并且只有不到 0.001% 的人死于突破性感染。

新加坡国家传染病中心带来的一项报告显示在完全接种了疫苗的人群中,病毒在鼻腔内的复制很快便会引起免疫系统的警惕,输送血源性抗体从而中和鼻腔及咽喉中的病毒。因此,尽管疫苗接种人群与未接种人群具有相同的病毒载量,但是疫苗能够更好地帮助人们清除体内病毒。


https : //doi.org/10.1101/2021.07.28.21261295

一些研究表明,由疫苗诱导的中和抗体水平会随着时间推移而下降,这暗示了加强剂疫苗的必要性。根据Moderna公司公布的数据,接种第三剂mRNA-1273(50ug,一半剂量)后,诱导的中和抗体对原始毒株的中和效力从198上升到了4,588,对Delta的中和效力从30上升到了1,268。当然,科学家们普遍的观点是,免疫功能低下的人群需要尽快接受加强剂疫苗,目前以色列正在为 60 岁及以上的人接种第三剂疫苗,而美国正计划向高危人群提供第三剂疫苗。

疫情何时终结?

疫情什么时候会结束?美国埃默里大学的生物统计学家Natalie Dean说:“现阶段任何给出明确时间的人都太过自信了,因为即使是在相当短的一段时间内,也存在着非常多的不确定性。”

好消息是,我们正拥有越来越多对抗新冠变异毒株的手段。

近日,国药集团中国生物利用噬菌体展示技术成功筛选出一种单克隆抗体,中和活性IC50高达5ng/ml,对Delta及野生株具有高度一致的中和活性,可有效阻断新冠病毒与细胞表面的ACE-2结合,进而阻止其感染细胞。与此同时,一款由陈薇院士团队和康希诺生物带来的“吸入式”新冠疫苗也已经完成了1期临床试验,目前正在进入2期临床阶段。

2B11-Fab与SARS-CoV-2RBD复合物的晶体结构

当地时间8月4日,NEJM发布了皮下注射REGEN-COV 抗体组合用于预防COVID-19的效果,显示皮下注射REGEN-COV能够显著预防症状性和无症状COVID-19,即使被感染,REGEN-COV也能够显著减少有症状疾病的持续时间和高病毒载量的持续时间。

在治疗药物方面,WHO正重新启动寻找COVID-19治疗药物的大型临床试验,以测试癌症治疗药物伊马替尼、自身免疫疾病药物英夫利昔单抗以及抗疟疾药物青蒿素对抗COVID-19的效果。

当然,遏制COVID-19全球大流行,不仅仅需要疫苗,更需要每个人都提高防范意识,避免人群聚集以及保持戴口罩的好习惯。

End


参考资料:

[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.454085v1

[2]https://www.sciencemag.org/news/2021/08/what-does-delta-variant-have-store-us-we-asked-coronavirus-experts

[3]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.31.21261387v1?%252525253fcollection=%2523ref-1

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/HYM7IUz7uVujCZwb5HcpVg


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