Science | 上海药物所徐华强/尹万超揭示奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制
iNature
COVID-19 大流行在世界范围内继续流行，并出现了许多变种，尤其是关注变种 (VOC) 。 最近的一种VOC，Omicron（B.1.1.529），在刺突蛋白的受体结合域（RBD）中获得了大量突变，引起了科学和公众的强烈关注。
2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队与济民可信邓俗俊团队合作的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，该研究解析了毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白，以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构，阐述了奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路。
中科院上海药物研究所徐华强/尹万超团队自新冠疫情爆发以来就紧随抗疫攻关需要，前期工作瞄准新冠病毒基因复制酶RdRp，首次阐述了核苷类抑制剂瑞德西韦的抑制机制（Science 368(6498):1499-1504.）；解析了其第一个非核苷类抑制剂苏拉明的高分辨结构并阐述抑制机制（Nat Struct Mol Biol 28(3): 319-325.）；参与开发了口服核苷类抑制剂VV116（Cell Res 31(11): 1212-1214.），已在部分国家和地区获得紧急使用授权。本次Omicron变异株蔓延，徐华强/尹万超团队迅速行动，紧急攻关，从课题立项到论文投稿用时不到3周时间，解析Omicron变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构（图1A和1B）。
[视频1]Omicron Spike 蛋白和病毒受体ACE2 复合物结构
生化水平实验显示Omicron变异株刺突蛋白结合其受体ACE2相比于野生型有显著的增强，提高近10倍；从解析的结构可以观察到Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD特异的相互作用，形成的RBD二聚体（图1B），可以稳定Omicron变异株的刺突蛋白特定的RBD处于开放的状态；热动力学实验显示，Omicron变异株的RBD高度灵活，且不稳定，其热溶解温度降了超过5 °C（图1C），使得刺突蛋白更容易从闭合构象向开放构象转换。Omicron变异株刺突蛋白RBD的相互作用及不稳定性，促进Omicron变异株刺突蛋白与ACE2的相互作用，从原子水平解释了Omicron变异株传染性增强的潜在机制。
[视频2]Omicron Spike 蛋白和抗病毒受体抗体 复合物结构
从解析的复合物结构中，研究团队发现Omicron变异株刺突蛋白三聚体内相邻RBD同样存在特异的相互作用并形成稳定的RBD二聚体（图2D），这显示RBD二聚体是Omicron变异株刺突蛋白一个特有的结构特征，在其功能发挥中起到重要作用；结构比较显示，结合的JMB2002抗体阻碍受体ACE2的识别（图2E），同时，JMB2002抗体片段以一种新的构象结合在RBD的受体结合基序的背部，是新型作用机制的抗体（图2F）。结合生化和抗病毒中和实验，该研究团队阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制。
上海药物所尹万超研究员、徐有伟博士和徐沛雨博士以及博士后吴灿荣，与济民可信曹晓丹博士和顾春银博士为该文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、尹万超研究员和济民可信邓俗俊博士为该文共同通讯作者。该工作获得了包括上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金委、国家卫健委重大科技专项和中科院先导项目等经费的资助。
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