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蛋白质聚集是多种人类病理的标志。自噬通过细胞自噬选择性地降解蛋白质聚集体，如何实现选择性一直难以捉摸。2022年4月1日，清华大学葛亮，张敏及浙江大学易聪共同通讯（马欣宇为第一作者）在Cell 在线发表题为“CCT2 is an aggrephagy receptor for clearance of solid protein aggregates”的研究论文，该研究将伴侣蛋白亚基 CCT2 鉴定为一种自噬受体，可调节细胞和小鼠大脑中易聚集蛋白的清除。 CCT2 与不依赖于货物泛素化的易聚集蛋白相关联，并通过非经典 VLIR 基序与自噬体标志物 ATG8 相互作用。此外，CCT2 独立于泛素结合受体（P62、NBR1 和 TAX1BP1）或伴侣介导的自噬调节聚集体自噬。与促进具有流动性的蛋白质凝聚物的清除的 P62、NBR1 和 TAX1BP1 不同，CCT2 专门促进具有很少流动性的蛋白质聚集体（固体聚集体）的自噬降解。此外，易聚集的蛋白质积累通过促进 CCT2 单体的形成，诱导 CCT2 从伴侣亚基到自噬受体的功能转换，这使 VLIR 暴露于 ATG8s 相互作用，因此，使自噬功能成为可能。另外，2020年4月8日，清华大学葛亮团队在Cell 在线发表题为“A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion”的研究论文，该研究发现了一条调节小泡进入和无信号肽货物分泌的易位途径。该研究将TMED10鉴定为许多无信号肽货物分泌及囊泡进入的蛋白质通道（点击阅读）。
蛋白质聚集体的积累是多种人类疾病的标志，包括神经变性、眼病和 II 型糖尿病。大量证据表明自噬是一种溶酶体介导的大量降解途径，是清除蛋白质聚集体的关键细胞过程。自噬膜如何识别蛋白质聚集体并选择性地靶向它们进行降解，一直是该领域的一个主要问题。多项研究表明，泛素结合受体（P62(SQSTM1)、NBR1、TAX1BP1、Optineurin 和 Tollip）是一种胞质蛋白，含有泛素结合结构域和 LC3 相互作用区（LIR，允许自噬相关蛋白 8s（ATG8s）在自噬膜上的结合）的胞质蛋白，负责将自噬膜募集到蛋白质聚集体中，因此介导自噬清除。因为这些泛素结合受体的性质是识别泛素链，所以它们通常对细胞自噬没有特异性，并且主要由其他类型的选择性自噬共享，例如线粒体自噬、异体自噬和溶血自噬。最近的研究已经确定了线粒体自噬中的另一类自噬受体（例如 FUNDC1、NIX 和 BNIP3）以及 ER-自噬中的 FAM134B、TEX264、Atg39 和 Atg40（酵母）。与上述泛素结合受体不同，这些受体不具有泛素结合结构域，而是含有 LIR 的细胞器驻留蛋白，是每种选择性自噬所特有的特异性细胞器标记。尽管在酿酒酵母（Atg19，细胞质到液泡靶向 [Cvt] 途径）和秀丽隐杆线虫（SEPA-1 和 EPG-7）中已经报道了特异性的聚集体吞噬受体，但尚不清楚特定的聚集体受体是否存在于哺乳动物，如果它们存在，它们如何调节聚集性自噬。新出现的证据表明，相分离是涉及多种细胞过程和人类疾病的重要现象。已经表明，易于聚集的蛋白质在转变为致病性固体蛋白质聚集体之前会形成相分离的生物分子凝聚物/液滴。已经提出自噬优先使用已知的聚集体受体 Atg19 (酿酒酵母) 或 SEPA-1 (秀丽隐杆线虫) 清除具有一定流动性的蛋白质凝聚物。此外，泛素结合受体 P62 和 NBR1 组织相分离缩合物的形成，这可能促进蛋白质缩合物的自噬清除。然而，仍有待阐明固体蛋白聚集体是如何被聚集体识别和选择性清除的。细胞蛋白质稳态受到分子伴侣网络的严格控制，这些分子伴侣维持蛋白质折叠并与降解机制合作。伴侣通过直接结合错误折叠的蛋白质来抵消异常折叠和蛋白聚集体。伴侣蛋白是最早发现的分子伴侣类型之一。真核伴侣蛋白 TCP-1 环复合物 (TRiC) 占约 10% 的细胞溶质蛋白底物的折叠，包括细胞骨架蛋白、细胞周期调节剂和易聚集蛋白。TRiC 由八个亚基 (CCT1-8) 组成，它们排列在两个背靠背堆叠的八聚环中。每个亚基由分别负责 ATP 和底物结合的赤道域和顶端域组成。蛋白质折叠是通过协调的 ATP 驱动的构象循环实现的。尽管多项研究表明 TRiC 及其亚基可防止蛋白质聚集体形成，但尚不清楚这些聚集体相关的 TRiC 亚基是否具有维持蛋白质稳态的额外功能。在这里，该研究确定了含有 TRiC 亚基伴侣蛋白的 TCP-1 亚基 2 (CCT2) 在蛋白聚集体吞噬中的功能，该功能在哺乳动物和酵母中是保守的。CCT2 通过与 ATG8 和与货物泛素化无关的易聚集蛋白相互作用，促进自噬体掺入和蛋白质聚集体的清除。此外，CCT2 的作用独立于已知的溶酶体介导的清除易聚集蛋白的途径。例如，泛素结合受体（P62、NBR1 和 TAX1BP1）介导的聚集吞噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）。CCT2 通过单体形成将其功能从伴侣转变为自噬受体，从而暴露其 ATG8 相互作用基序，因此允许自噬体膜的募集。CCT2 的双重功能，作为伴侣和聚集体受体，能够实现蛋白质稳态的双层维持。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00265-3#%20
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