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2022年山东大学陈子江等团队在Science及PNAS等发表20篇文章/综述(值得收藏)

iNature 2023-01-10


iNature

在2022年,山东大学陈子江以通讯作者/署名作者在Science,PNAS,Genome Biology,Nature Communications,Autophagy 等发表20篇文章/综述(截至2022年9月10日),在生殖领域取得了重要进展。iNature回顾了其中的3项研究成果:

[1]翻译调控在卵母细胞到胚胎的转变 (oocyte-to-embryo transition, OET) 和合子基因组激活 (zygotic genome activation, ZGA) 过程中发挥着关键作用。2022年9月8日,清华大学生命学院颉伟团队与山东大学生殖医学研究中心陈子江、赵涵团队合作在Science杂志在线发表题为“Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation”的研究论文。该研究绘制了人类卵子向早期胚胎转变过程中的翻译图谱,揭示了人-鼠卵子及早期胚胎中翻译水平动态变化的差异,并鉴定出一组Homeobox转录因子,包括TPRXL, TPRX1, TPRX2,是人类合子基因组激活的关键调控因子。总之,该发现揭示了-鼠早期胚胎翻译组动态变化的差异性和保守性,并鉴定出了人类合子基因组激活的关键调控因子。

[2] 2022年9月6日,山东大学陈子江,刘洪彬,Huang Tao及中国科学院北京基因组研究所刘江共同通讯在Genome Biology (IF=18)在线发表题为“The histone modification reader ZCWPW1 promotes double‑strand break repair by regulating cross-talk of histone modifications and chromatin accessibility at meiotic hotspots”的研究论文,该研究表明组蛋白修饰解读器ZCWPW1通过调控减数分裂热点区组蛋白修饰和染色质可达性的交叉对话,促进双链断裂修复。该研究发现组蛋白甲基化解读器ZCWPW1通过拮抗HDAC蛋白的去乙酰化活性来维持H3K9ac,并进一步促进重组热点区染色质的开放,从而为减数分裂双链断裂修复过程中的同源重组铺平了途径。有趣的是,人体细胞中生殖细胞特异性蛋白ZCWPW1的异位表达通过同源重组增强了双链断裂的修复。总之,该研究为组蛋白修饰及其相关调控蛋白如何共同调控减数分裂同源重组提供了新的见解。

[3]2022年8月15日,山东大学赵世斗,秦莹莹及陈子江共同通讯在PNAS 在线发表题为“Transcription-replication conflicts in primordial germ cells necessitate the Fanconi anemia pathway to safeguard genome stability”的研究论文,该研究发现发现小鼠 PGCs 遇到组成性高频率的转录-复制冲突 (TRCs),这导致 R-loop 积累并对 PGCs 施加内源性复制应激。该研究进一步证明了范可尼贫血(FA)通路被 TRC 激活,并在快速增殖的 PGC 中复制和转录之间的协调中发挥核心作用,因为禁用 FA 通路会导致 TRC 和 R 环积累、复制叉不稳定,增加的 DNA 损伤,有丝分裂的小鼠 PGC 的急剧损失,以及随之而来的两性不育。总体而言,该研究结果揭示了 PGC 增殖过程中内源性复制应激的独特来源和解决机制,为 FA 个体的生殖缺陷提供了生物学解释,并提高了对生殖细胞发育过程中基因组稳定性监测策略的理解。

合子基因组是如何激活的是发育生物学中重要的科学问题之一。之前的研究表明,几乎所有已研究的物种的成熟卵母细胞均处于转录沉默状态。受精后,基因组仍然在一段时间内保持沉默,而在受精卵分裂到一定时期后(比如小鼠在2细胞晚期,人在8细胞时期),基因组迅速激活并完成,同时母源积累的RNA逐渐降解,最终完成从母源转录组向合子转录组的转变。
合子基因组的激活通常经历两个阶段,即初级ZGAminor ZGAZGAzygotic genome activation)与主要ZGAmajor ZGA)。那么人类卵子向早期胚胎转变过程中的翻译图谱是怎样的?
该研究通过开发出的Ribo-RNA-lite (R2-lite) 方法以进行翻译组与转录组联合测序,该方法结合了超灵敏翻译组测序技术Ribo-lite (Ligation-free, ultra-low-InpuT and Enhanced Ribo-seq) 和转录组测序技术(Smart-seq2),并应用于人类卵子和早期胚胎共8个时期。
人类卵母细胞和小鼠早期胚胎中翻译组和转录组的全基因组图谱(图源自Science 
研究人员通过分析比较翻译组发现,在卵子向早期胚胎转变过程中,人-鼠同源基因中有一半呈现保守的翻译水平动态变化趋势,而另一半呈现不同的翻译水平动态变化趋势,例如编码表观遗传重编程因子、小RNA生物学合成酶等基因。并且这种物种特异性的翻译变化是部分由于3’ UTR的关键调控序列,例如胞质多聚腺苷酸化元件 (cytoplasmic polyadenylation element, CPE) 和多聚腺苷酸化信号位点 (polyadenylation signal site, PAS) 的差异排布导致的。
TPRXs 在人类 ZGA 中的功能模型(图源自Science 
不仅如此,人类早期胚胎翻译组数据还显示,有一组Homeobox转录因子在人类合子基因组激活阶段附近呈现高翻译活性,并且它们潜在的DNA结合基序在ZGA基因的远端开放染色质区域(即可能的增强子)上高度富集。这些转录因子包括母源因子TPRXL以及在初级ZGA时期 (minor ZGA) 开始表达的TPRX1和TPRX2。
有趣的是,TPRXL3’ UTR上也带有CPE调控元件,在卵子减数分裂恢复时开始翻译上调。TPRX1/2/L 联合敲低(TPRX triple KD or TKD) 将导致胚胎发育和ZGA的明显缺陷,大约31%的ZGA基因将被下调,并且这些基因富集PRD-like转录因子结合基序。
TPRX1/2/L 联合敲低胚胎中表达水平下调的基因包括有多个下游转录因子如ZSCAN4, DUXB, DUXA, NANOGNB, DPPA4, GATA6, DPRX, ARGFX 以及KLF5。在人类胚胎干细胞中,过表达TPRX1/2也可以结合并激活部分ZGA基因,这一结果说明TPRX1/2/L可以通过靶向下游转录因子从而启动下游转录事件。
总的来说,这项研究不仅揭示了人-鼠早期胚胎翻译组动态变化的差异性和保守性以及可能原因,也鉴定出人类合子基因组激活的关键调控因子TPRXL, TPRX1, TPRX2。这一发现为将来研究比较人-鼠早期胚胎发育过程中的生理功能、临床评估胚胎质量和探究早期发育相关疾病提供了新的研究方向。
清华-北大生命科学联合中心邹卓宁、山东大学生殖医学研究中心张传鑫、清华大学生命学院王秋艳以及山东大学生殖医学研究中心侯真真为本文共同第一作者。清华大学颉伟、山东大学陈子江与赵涵为本文的共同通讯作者。

原文链接:
http://doi.org/10.1126/science.abo7923

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