上海交大药学院章雪晴研究团队和仁济医院李佩盈研究团队在《ACS NANO》发表靶向纳米治疗新方法

背景介绍

缺血性中风（ischemic stroke, IS）是全球成人死亡和残疾的第二大原因，每年造成约590万人死亡。高死亡率和长期残疾率使得IS成为最严重的公共健康问题之一。尽管目前的临床治疗选择——重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）和血管内血栓切除术（EVT）在发病后4.5小时和24小时内使一些中风患者受益，但中风后血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏和继发性神经元损伤的临床问题仍然得不到有效解决，增加出血转化和死亡的风险。因此，迫切需要开发能够有效减轻神经炎症并修复受损BBB的治疗策略，以改善中风后神经功能损伤。

文章亮点

LNP介导mIL-10输送至脑缺血区域M2小胶质细胞以促进卒中后神经修复的示意图

已知卒中初期的病变部位存在大量M2型小胶质细胞，它们表达高水平的生物标识物，如甘露糖受体（CD206）。因此，研究团队选择了对M2型小胶质细胞具有高亲和力的甘露糖基团作为靶头模块，合成了甘露糖-DMG-PEG，然后与自研的可电离阳离子脂质AA3-Dlin结合，构建了靶向M2小胶质细胞的mRNA递送载平台（MLNP）。该平台可以将编码IL-10的mRNA（mIL-10）递送到缺血区域的小胶质细胞中，促进小胶质细胞向保护性的M2表型极化，构建了一种“正反馈增效回路”，增强mIL-10载荷的MLNP（mIL-10@MLNP）对大脑缺血区域的归巢。

在短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）小鼠IS模型中，我们的研究结果表明，静脉注射mIL-10@MLNPs可以通过CD206介导的相互作用被M2小胶质细胞充分内化，诱导大脑缺血区域产生IL-10，促进小胶质细胞向M2极化，进而增强LNP在病变部位的累积。这种正反馈回路放大了mIL-10@MLNP介导的抗炎作用，加强卒中后神经炎症的消退，恢复受损的BBB，并防止神经元凋亡。在永久性远端MCAO（dMCAO）小鼠IS模型中，mIL-10@MLNPs的神经保护效果得到进一步验证，表现为减轻了感觉运动和认知神经功能缺陷。此外，这种靶向治疗策略具有极大的潜能，可将IS的治疗窗口延长至发病后至少72小时，为急性IS患者、预后不佳及错过治疗窗口的患者提供治疗方案。

总结/展望

这项工作标志着mRNA纳米治疗在缓解卒中后神经炎症和BBB损伤的重要进展，为治疗IS及相关神经系统疾病提供了一个充满前景的途径。

章雪晴团队在靶向型核酸递送系统的研究领域具有逾十年的研究经验，近期关于靶向mRNA纳米药物调节斑块炎症以治疗动脉粥样硬化的工作发表于ACS NANO（2023, 17(18):17721-17739. DOI: 10.1021/acsnano.3c00958）；关于靶向型核酸纳米药物治疗非酒精性脂肪肝炎及相关肝纤维化的工作发表于ACS NANO（2023, 17(15), 14852-14870, DOI: 10.1021/acsnano.3c03217）；关于mRNA-LNP介导的肿瘤免疫治疗的工作发表于Nature Communications（2023, 14(1), 4223, DOI: 10.1038/s41467-023-39938-9）；关于吸入式核酸纳米递送系统的工作发表于Science Advances（2022, 8(25), eabn7162,DOI:10.1126/sciadv.abn7162）和ACS Applied Materials & Interfaces杂志（2023, 15(26),31273-31284,DOI:10.1021/acsami.3c05007）；关于新型可离子化脂质分子库的设计和相关核酸纳米递送平台构建的工作发表于ACS NANO（2022, 16(11), 18936-18950, DOI: 10.1021/acsnano.2c07822）和Advanced Functional Materials（2022, 32(40), 2204462,DOI:10.1002/adfm.202204462）。上述研究工作得到了国家重点研发计划“生物安全关键技术研究”重点专项、国家自然科学基金“重点项目”、国家生物药技术创新中心核酸药物“揭榜挂帅”重点项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金面上项目、上海交通大学前瞻重点布局基金重点突破项目的支持。

作者信息

通讯作者信息

章雪晴，博士，现任上海交通大学药学院博导，研究方向围绕核酸递送系统和生物医用材料，以临床需求为导向，（i）探索新型 mRNA 疫苗及其在预防传染病的应用研究，和（ii）开展靶向核酸纳米递送系统在器官纤维化、肿瘤、心脑血管疾病等治疗领域的应用和机制研究。研究成果在Science Advances、Nature Communications、PNAS、Science Translational Medicine、Advanced Materials等著名期刊发表了50篇SCI；申请多项专利，获得2项美国授权，8项中国授权。获中组部“海外高层次引进人才”青年项目、上海市“明珠领军人才”、江苏省“双创计划”领军人才、美国百特青年科学家奖等支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c09817

课题组信息请见网站：

https://pharm.sjtu.edu.cn/szdy/2639.html

供稿：章雪晴课题组