▎医药观澜/报道

2019年5月30日，距离全球首个PD-1疗法Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）获批上市已过去近5年。5年来，该药已在美国、日本、欧盟在内的超过60个国家及地区获得批准，获批适应症涉及黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等9个瘤种。Opdivo与抗CTLA-4的Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗）联合疗法用于治疗转移性黑色素瘤，也是全球首款获批的免疫疗法组合。此后，该组合疗法陆续在晚期肾细胞癌和转移性结直肠癌上获批。

▲Opdivo获批适应症一览（资料来源：BMS官网）

2018年6月15日，从递交上市到获批历时约7个月后，国家药品监督管理局正式批准Opdivo，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该药由此成为我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物，非小细胞肺癌也是目前为止Opdivo在中国获批的唯一一个适应症。

值得注意的是，上市5年后，Opdivo仍在中国开展了多项临床研究。在药物临床试验登记于信息公示平台，我们分别检索关键词：“Opdivo”、“nivolumab”、“纳武利尤单抗”，获得21条与这个药品有关的临床试验登记信息。

这些研究中，大多数为进展到3期的国际多中心试验，只有3项为国内早期试验。在适应症方面，针对Opdivo此前已获批适应症的研究居多，另有5项针对胃癌、食管癌、胃食管交界处癌、胸膜间皮瘤等未获批瘤种的研究。此外，Opdivo与伊匹单抗的联合疗法也在加紧推进中，正在开展研究的适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌或胃食管交界处癌、食管鳞癌、胸膜间皮瘤、尿路上皮癌、局限性肾细胞癌等。

▲图片来源：BMS官网

非小细胞肺癌

在中国，Opdivo针对晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究共有6项，均为国际多中心临床试验，5项进展至3期临床。

在一项登记号为CTR20170541的临床研究中，探索了nivolumab+培美曲塞/铂/伊匹单抗对比培美曲塞+铂治疗EGFR突变/T790M阴性/一线TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌。这是一项开放随机的国际多中心3期试验，计划总体入组500受试者，其中中国入组80人。目前，该研究正在招募中。

另一项已经完成招募的国际多中心3期试验试验，已在中国入组了450例受试者，占总研究人数的90%。这项研究是比较nivolumab和多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的效果（登记号CTR20150767）。

此外，nivolumab还开展了4项针对非小细胞肺癌的研究，并且正在招募受试者。其中，包括一项大型3期国际多中心试验（登记号CTR20170340），计划入组2211例受试者，其中在中国入组377人，约占17%。该研究旨在比较nivolumab、nivolumab联合伊匹单抗、nivolumab联合含铂化疗与含铂化疗一线治疗IV期或复发性非小细胞肺癌的安全性和有效性。

在一项比较nivolumab+伊匹单抗或nivolumab+含铂双药化疗与含铂双药化疗治疗早期NSCLC的随机、开放性、国际多中心3期试验中（登记号CTR20180929），计划在中国入组208人例受试者，占总研究人数约33%。

另一项nivolumab和伊匹单抗联合化疗对比单用化疗作为一线疗法治疗IV期非小细胞肺癌的开放随机的国际多中心3期试验（登记号CTR20180914），计划总体入组420受试者，其中中国入组60人。

若相关研究进展顺利，Opdivo与Yervoy的组合疗法，有望收获新的适应症。除了联合疗法，一项nivolumab单药治疗用于亚洲非小细胞肺癌患者二线治疗的国际多中心研究也正在进行（登记号CTR20171020）。这是一项单臂试验，主要探索nivolumab单药的安全性，受试者将主要来源于中国（380/400）。

▲图片来源：123RF

小细胞肺癌

Opdivo与Yervoy的组合疗法在小细胞肺癌上的研究已进展至后期。在一项随机双盲的国际多中心3期研究中（登记号CTR20170694），将探索nivolumab, nivolumab联合伊匹单抗或安慰剂作为维持治疗含铂方案一线化疗后的广泛期小细胞肺癌的效果。该研究原计划入组810人，其中中国入组130人。但研究实际只在中国入组75人，总入组人数则增加为907人。从首例受试者入组情况可以看到，国内首例入组时间比国际晚了近2年。

另一项在接受过含铂方案一线化疗的受试者中开展的nivolumab或化疗治疗复发性小细胞肺癌的开放随机国际多中心3期研究中（登记号CTR20160578），将在中国入组78人，占总人数的16%。目前，该研究已完成受试者招募，Opdivo有望在小细胞肺癌二线治疗上取得突破。

肝细胞癌

▲图片来源：123RF

一项评价nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性的随机国际多中心3期临床试验（登记号CTR20160605）目前已招募完成，共计入组1000人，不过中国受试者人数并未公布。

另一项尚未招募的随机双盲国际多中心3期试验（登记号CTR20180927），目的是在根治性肝切除术或消融术后处于高复发风险肝细胞癌患者中比较nivolumab辅助治疗和安慰剂的安全性和有效性。该研究目标入组530例受试者，其中中国入组106人。

胃癌、食管癌、胃食管交界处癌

▲图片来源：123RF

目前，Opdivo并未在胃癌、食管癌或胃食管交界处癌上获得批准。但该药在中国正在开展的针对这类型癌种的临床研究有4项，且均已进展到临床3期。其中，一项在已切除的食管癌或胃食管连接部癌受试者中开展的nivolumab或安慰剂辅助治疗的随机双盲国际多中心3期研究（登记号CTR20180183），计划入组760人，其中中国入组25人。

另一项正在招募的大型随机开放的国际多中心3期研究，则在既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）上进行探索（登记号CTR20170371）。目的是研究nivolumab+伊匹单抗或nivolumab+化疗对比化疗治疗GC或GEJ的有效性。该研究计划入组1266人，其中中国入组203人。

这一联合疗法还被用在食管鳞癌患者上，食管鳞癌是食管癌的常见类型。在一项nivolumab联合伊匹单抗或化疗对比化疗一线治疗不可切除的晚期复发性或转移性食管鳞癌受试者的随即开放国际多中心3期研究中（登记号CTR20171227），计划入组939例受试者，其中中国入组人数待定。目前，该研究正在进行招募。

此外，还有一项正在招募受试者的随机双盲国际多中心3期研究（登记号CTR20171150），旨在探索术后辅助性化疗的胃癌（包括食管胃结合部癌）患者的安全性和有效性。该研究试验药有nivolumab注射液和MLN2468注射液。计划入组700例受试者，其中中国入组112人。

胸膜间皮瘤

▲图片来源：123RF

同样，Opdivo并未获得胸膜间皮瘤的适应症批准。一项比较nivolumab联合伊匹单抗与培美曲塞联合顺铂或卡铂作为不可切除胸膜间皮瘤一线疗法的随机开放国际多中心3期试验（登记号CTR20170913），目前已完成受试者招募。共计入组了605人，其中中国入组5人。

尿路上皮癌

Opdivo在中国开展尿路上皮癌的研究有2项。一项在未经治疗不可切除或转移性尿路上皮癌患者中进行的nivolumab联合伊匹单抗或化疗对比化疗的随机开放国际多中心3期研究（登记号CTR20180252），正在招募受试者。该研究计划入组897人，其中中国入组144人。

另一项同样正在招募的随机双盲国际多中心3期研究，则旨在比较nivolumab和安慰剂辅助治疗患有高危浸润性尿路上皮癌受试者的有效性（登记号CTR20170693）。该研究计划入组640人，其中中国入组102人。

局限性肾细胞癌

▲图片来源：123RF

在一项正在招募的随机双盲国际多中心3期试验中，目的是评估nivolumab联合伊匹单抗对比安慰剂用于根治性或部分肾切除术后有高复发风险的局限性肾细胞癌受试者的有效性（登记号CTR20180072）。该研究计划入组800人，其中中国入组128人。

其他实体瘤

除了上述具体的7个瘤种外，Opdivo还开展了3个针对实体瘤的临床研究。值得注意的是，这3项研究均为国内试验，且尚未招募受试者。

第一项试验计划招募12人（登记号CTR20181557），主要目的是在中国晚期恶性肿瘤受试者中对BMS-986205单药治疗和与nivolumab联合治疗的PK进行描述，并评估其安全性和耐受性，为随机开放的1/2期试验。

第二项试验计划招募56人（登记号CTR20150755），目的是评估nivolumab治疗中国晚期或复发性实体瘤受试者的安全性和疗效，为单臂、开放的1/2期试验。

第三项试验计划招募27人（登记号CTR20170731），旨在确立nivolumab+伊匹单抗用于晚期或复发性实体瘤受试者中的安全性、耐受性和剂量限制性毒性（DLT），为单臂、开放的1期试验。

欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。

参考资料：

[1]PD—1抗体药物获批上市， Retrieved Jun 15, 2018 from http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2094/228364.html

[2]图片来源123RF

本文来自药明康德微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台；如有开设白名单需求，请在文章底部留言；如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com