北京大学深圳医院发布：人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的临床结果
编辑：James
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2022年10月15日，北京大学深圳医院内分泌科的研究团队在SCI期刊《World journal of diabetes（世界糖尿病杂志）》上发表了题为：Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus（人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性）的研究论文，并表明人脐带间充质干细胞治疗可能是2型糖尿病的新疗法。
这也是国内干细胞备案研究项目中首个针对间充质干细胞治疗2型糖尿病的研究结果公布。
2型糖尿病（T2DM）是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志。
随着病程进展，胰岛β细胞功能衰竭，代谢紊乱进一步加重，长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，常见糖尿病导致的病变有，糖尿病肾病、糖尿病病足、糖尿病视网膜病变、糖尿病心肌病变等。
糖尿病已经成为了全球重大的公共卫生挑战，全世界有4.63亿成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病，预计到2045年，这一数字将达到7亿。每年有420万人死于糖尿病，我国有近1.3亿糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大约10％， 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改变和药物治疗都是治疗2型糖尿病的有效方法，已经有很多奇迹产生。
糖尿病作为一种慢性病，在医学上被认为难以“治愈”。胰腺移植和同种异体胰岛移植可使部分糖尿病患者血糖维持正常达数年，但是供体来源短缺以及免疫抑制剂的需要限制了其的发展。
目前临床治疗方式主要是药物治疗，分为口服药物和注射胰岛素。多数需要不间断地长期用药。糖尿病的并发症难以控制，给患者身体和生活都带来严重的负担。
干细胞，尤其是间充质干细胞具有低免疫原性和多能性等特性，已用于多种疾病的治疗研究。近年来，科研人员们正在开发用来治疗糖尿病的干细胞疗法，希望能达到一次治疗长期有效的结果。
干细胞治疗2型糖尿病临床研究
脐带间充质干细胞：从人脐带提取、分离、纯化、扩增的一种间充质干细胞，可自我更新和再生分化。它们分泌各种细胞因子（如，生长因子），具有调节造血、血管生成、免疫平衡的作用。脐带间充质干细胞几乎不表达MHCII类，可进行同种异体移植。
【背景】既往研究表明，干细胞具有抗糖尿病作用，可部分恢复胰岛功能，增加胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗。据报道，单剂量输注脐带间充质干细胞可改善高血糖症，干细胞疗法为T2DM的治疗提供了新的机会。
为了探索hUC-MSC输注的治疗效果和机制，我们进行了本研究以评估脐带间充质干细胞输注治疗2型糖尿病的有效性和安全性。
【目的】评估人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 输注治疗T2DM的有效性和安全性。
【方法】本研究经北京大学深圳医院机构审查委员会批准(IRB 批准号[2018] 29th))，所有患者签署知情同意书。
16名入选患者（入选标准为2型糖尿病诊断，年龄在18岁到70岁之间，HbA1c糖化血红水平在7%到9.5%之间）共接受三次脐带间充质干细胞输注，三次之间间隔各一周，每次静脉输注剂量为每公斤体重1×10^6个细胞。
在随访期间，参与者每周7次自我监测空腹血糖和餐后2小时血糖，同时根据患者的血糖调整口服降糖药和胰岛素的剂量，以保持水平稳定。所有患者在16周后再次接受医学评估。
图1：研究过程的流程图
参加本研究的患者在第7±3、14±3和21±3天接受了三次输注。
在第0±3、28±3和84±3天进行了三次就诊。
注：ECG：心电图；hUC-MSCs：人脐带血间充质干细胞。
研究结果
有效性评估
1、血糖指标显著改善
患者空腹血糖FPG在第14±3天显著降低，而降糖药剂量没有任何改变，达到整个干预期间的最低水平。[基线：9.3400（8.3575，11.7725），第14±3天：6.5200（5.2200，8.6900）；P<0.01]。
在随访期间，随着所有患者降糖药的减少，空腹血糖FBG持续下降。
糖化血红蛋白HbA1c水平在第84±3天显著降低。
图2：A：在第0±3天、第14±3天、第21±3天、第28±3天和第84±3天检测的空腹血糖；
B-D:在第0 3天、第28 3天和第84 3天检测餐后2小时血糖、空腹C肽和餐后2小时C肽。
2、胰岛β细胞功能改善
患者胰岛β细胞功能在第28±3天明显改善。[基线：29.90（16.43，37.40），第28±3天：40.97（19.27，56.36）；P<0.01]。
在随后的干预期间，胰岛β细胞功能 (HOMA-β) 的改善稳定持续，所有患者的降糖药均减少。
胰岛素抵抗指数HOMA-IR下降，但未达到具有统计学意义的水平。
图3：E:在第0±3天、第28±3天和第84±3天测试的糖化血红蛋白A1c水平；
F和G:在第0 3天、第28 3天和第84 3天计算的胰岛素抵抗的稳态模型评估和β细胞功能的稳态模型评估。
3、降糖药的用量减少
静脉输注hUC-MSCs后，第28±3天所有患者的降糖药剂量减少，其中12名（75%）减少了10%-50%，4名（25%）减少了50%。
在第84±3天，所有患者的剂量都减少了，其中6例 (50%) 的减量超过50%，1例 (6.25%) 停用了降糖药（图2)。
安全性评估
hUC-MSCs第一次给药后第14±3天白细胞瞬时显着增加，但第二次给药后白细胞与基线相比无显着差异。白细胞水平在随后的时期内保持稳定。丙氨酸氨基转移酶和肌酐的血清水平没有显着变化（图4)。
图4：人脐带间充质干细胞治疗的安全性评价。A-C:白细胞、肝和肾功能；D-F:肿瘤相关抗原
在三剂脐带间充质干细胞治疗后，CA199和甲胎蛋白只在第28±3天出现下降,癌胚抗原等在整个随访期间没有显著变化。
结 论
研究结果表明，脐带间充质干细胞治疗可以改善血糖，恢复胰岛β细胞功能，并安全地减少患者所需的降糖药剂量。在整个干预期间，空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平均显着降低。患者胰岛β细胞功能明显改善，所有患者降糖药用量均减少，无严重不良事件发生。因此，脐带间充质干细胞治疗可能是2型糖尿病的一种新疗法。
综上所述，2型糖尿病的传统治疗方法存在各自的局限性，而且只能暂时控制血糖，无法逆转胰岛β细胞的异常。而此次研究证实人脐带间充质干细胞治疗有望满足安全、有效地恢复2型糖尿病患者β细胞功能的需求，相信随着现代医学的不断发展与医学技术的不断进步，干细胞治疗糖尿病将逐渐取代传统治疗，为根治糖尿病提供了一定的可能性。
参考资料：Lian XF, Lu DH, Liu HL, Liu YJ, Han XQ, Yang Y, Lin Y, Zeng QX, Huang ZJ, Xie F, Huang CH, Wu HM, Long AM, Deng LP, Zhang F. Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2022 Oct 15;13(10):877-887. doi: 10.4239/wjd.v13.i10.877. PMID: 36312002; PMCID: PMC9606793.
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